[发明专利]一种Ceritinib化合物及其药物组合物

说明书

本发明属于医药化学领域，本发明公开了Ceritinib化合物的无定型结晶形式及其药物组合物。该化合物无定型结晶形式具有稳定性高的特点，符合药用的要求。本发明提供制备工艺稳定，重现性好，符合工业化大生产的要求。

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体地说，涉及一种Certinib化合物的晶体形式、制备方法，包括含有这一化合物的药物组合物及应用。

背景技术

Ceritinib(LDK 378，又译名：色瑞替尼)是一种ALK抑制剂，用于治疗多种类型的晚期转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。Ceritinib是一种间变性淋巴瘤酶(ALK)酪氨酸激酶抑制剂，开发用于既往接受过Crizotinib(克唑替尼)治疗的ALK+患者，而克唑替尼在Ceritinib之前是惟一获批的ALK激酶抑制剂。结构式如下式I所示：

Ceritinib由诺华公司开发，于2014年4月29日获FDA批准上市，是FDA批准的第二个ALK抑制剂，作为ALK阳性非小细胞肺癌特效药，用于克唑替尼耐药或不耐受的患者。体外试验显示，其ALK抑制效果和克唑替尼比较要高出20倍。一项涉及163例ALK+转移性NSCLC患者的临床研究证实了Ceritinib的安全性和疗效，接受Ceritinib治疗的患者中，有1/2的受试者肿瘤缩小，且该效用能够平均维持7个月。Ceritinib的临床常见不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、腹痛等胃肠道症状，实验室异常情况包括肝药酶、胰酶和血糖水平增高。

多晶型现象是物质存在一种以上结晶形式。化学物质的不同结晶形式可对药物的储存时间、溶解性、制剂性质及加工性质产生深远影响。因此，在开发一种新药物时，了解及控制多晶型现象，选择合适的晶型制备药物制剂具有重要的意义。

中国专利申请CN200780051064.2实施例7公开了一种Ceritinib盐酸盐的制备方法，制备过程未得到游离碱的固体形式，未提供Certinib的任何晶体信息。

中国专利申请CN201180060435.X公开了Ceritinib的A、B结晶形式及其制备方法。除此之外，未见有Ceritinib其它新的结晶形式公开报道。

发明内容

本发明的目的是提供了Ceritinib化合物的基本纯的结晶形式，同时本发明还公开了结晶形式的制备方法，和含有其结晶形式的药物组合物。

本发明的技术人员通过大量实验意外地得到了Ceritinib化合物的无定型晶体形式，无定型晶体形式具有稳定性高的特点。

本发明提供了一种Ceritinib化合物，其结构式如式I所示：

所述Ceritinib化合物为无定型结晶形式。其特征在于：它的粉末X-射线衍射图谱存在明显的无定形特征峰，即没有尖锐的吸收峰存在。所述无定型结晶使用Cu-Ka辐射，得到具有如图1所示的X-衍射粉末衍射图谱。

本发明还提供了一种Ceritinib无定型结晶形式的制备方法，其制备方法为：将Ceritinib溶于二氯甲烷中，再减压浓缩至干得到。

优选地，Ceritinib无定型结晶形式的制备方法为：将Ceritinib溶于15倍(V/m，即15ml：1g)二氯甲烷中，在30℃减压浓缩至干得到。

更优选地，所述的Ceritinib无定型结晶形式的制备方法，其制备方法为：将Ceritinib的二盐酸盐溶于5倍重量的纯化水中，加入15倍体积(V/m)的二氯甲烷，搅拌下滴加50％氢氧化钠溶液，调节水溶液pH至7-10，静置后分出有机层得到Ceritinib的二氯甲烷溶液，有机层30℃减压浓缩至干得到泡沫状固体。