[发明专利]格列本脲衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域：

本发明属于医药技术领域，涉及格列本脲衍生物及其制备方法和应用，具体涉及其在制备糖尿病药物中的应用。 

背景技术：

促胰岛素分泌的磺酰脲类降血糖药物在临床上应用几十年，疗效确切、不良反应明确，仍然是临床上主要的降血糖药物。据2012年度糖尿病治疗药物市场研究报告，磺酰脲类药物占整个降血糖药物市场的33.8％，其中格列本脲、格列吡嗪和格列喹酮等磺酰脲类降血糖药物进入糖尿病治疗药物临床用药市场份额前15名。 

磺酰脲类药物的构效关系表明，在脲的氮原子上有一个具有一定空间体积的亲脂性取代基，降血糖活性比较好，因此，格列吡嗪、格列喹酮和格列本脲结构共同点是都含有环己烷。文献报道格列吡嗪、格列喹酮和格列本脲除有其自身的代谢途径之外(如格列吡嗪有吡嗪环开环、格列喹酮脱甲基等代谢)，这几个药体内代谢有共同的代谢规律，即都容易在环己胺的4位和3位发生氧化代谢反应，在环己烷环上引入极性的羟基而失活(J Chromatography B:Analytical Technologies in the Biomedical and Life Sciences.2007,860(1):34-41；Arzneimittel-Forschung,1975,25(9):1455-60；Radioisotopes,1975,24(3):167-73.)。例如格列本脲的代谢途径主要是环己环上发生氧化得到环己环4位和3位的代谢产物，具体如下： 

本发明采用代谢阻止方法，在格列本脲最容易代谢的环己烷对位或间位用卤素取代，设计合成了新的类似物，在一定程度上降低这几个药物代谢失活速率，同时，通过增加氮原子上取代基的亲脂性增加其降血糖活性。该系列衍生物具有良好的降血糖活性，能用于制备降血糖药物。 

发明内容：

本发明提供了一个高效、低毒、作用时间较长的具有降血糖活性的格列本脲衍生物, 

其中R₁、R₂、R₃、R₄分别为卤素或H，其中至少有一个是卤素，卤素为氟、氯、溴、碘，优选为氟。 

其合成反应流程如下： 

具体步骤为： 

5-氯-2-甲氧基-N-(4-氨磺酰苯乙基)苯甲酰胺与含卤素取代的环己基异氰酸酯在合适的溶剂里，在20-150℃下，反应3-24小时，得到目标化合物。 

所述的溶剂为：甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、乙酸乙酯、乙酸丁酯等常用溶剂。 

具体实施方式：

实施例1： 

以4,4-二氟取代衍生物FGBN合成为例，结构式见下，该类衍生物具体合成通法如下： 

称取5.53g(15.00mmol)5-氯-2-甲氧基-N-(4-氨磺酰苯乙基)苯甲酰胺，溶于80mL DMF，溶解完后加入1.38g(34.50mmol)研磨极细的氢氧化钠，搅拌均匀后加入4.83g(30.00mmol)4,4-二氟环己基异氰酸酯，加完后加热至60℃搅拌20h。反应完成后，将反应液冷却后倒入到300mL冰水中，析出固体，干燥后用无水乙醇重结晶得格列本脲衍生物FGBN5.11g，产率64％，熔点176-178℃。ESI-MS(m/z)：530.1[M+H]⁺，552.0[M+Na]⁺；528.0[M-H]^-。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.44(s，1H)，8.28(t，J＝5.6Hz，1H)，7.85(d，J＝8.3Hz，2H)，7.64(d，J＝2.8Hz，1H)，7.56-7.40(m，3H)，7.15(d，J＝8.9Hz，1H)，6.57(d，J＝7.5Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.55(dd，J＝12.9，6.8Hz，2H)，3.49(d，J＝8.2Hz，1H)，2.93(t，J＝7.0Hz，2H)，2.14-1.55(m，6H)，1.50-0.95(m，2H)。 

生物活性测试实验部分 

格列本脲衍生物降血糖实验 

1.实验介绍：