[发明专利]磷脂酶A2敏感的甘油骨架抗肿瘤前药及其高度分散制剂

说明书

本发明公开了一种甘油骨架抗肿瘤前药，其分子结构是1位长链烷基醚，2位共轭亚油酰，3位磷酰核苷的甘油骨架。因为肿瘤组织高表达磷脂酶A2，所以甘油骨架抗肿瘤前药有肿瘤环境特异性，可在肿瘤部位释放出多个对肿瘤细胞有活性的成分，它们联合发挥药效，能获得高效的抗肿瘤效果。核苷类抗肿瘤药的原药选自阿糖胞苷、吉西他滨、卡培他滨、氟达拉滨，以及它们的衍生物。甘油骨架抗肿瘤前药可制备成脂质体、非离子表面活性剂囊泡、纳米粒、纳米乳或自组装传递系统等高度分散制剂。

技术领域

本发明涉及生物医药学领域，特别涉及磷脂酶A2敏感的甘油骨架抗肿瘤前药及其高度分散制剂。

背景技术

药物传递系统(drug delivery systems，DDS)是现代药剂学中的一个新概念，主要包括口服缓控释系统、透皮给药系统和靶向药物传递系统。靶向药物传递系统一般是通过血管注射给药，将药物传输至某特定组织或部位的系统，可靶向到肝、脑、肿瘤等，其中研究最多的是肿瘤靶向给药系统。肿瘤组织的微环境具有特殊性，包括一般pH值低(呈弱酸性，pH约为6.5)，周围有过度表达的酶，核心微环境缺氧，细胞表面有特异性表达受体等。分泌型磷脂酶A2(sPLA2)在许多肿瘤中过表达，且sPLA2能够特异性水解磷脂sn-2位酯键。肿瘤靶向给药系统可针对肿瘤特异性设计，包括pH敏感型、酶敏感型、光敏感型及受体介导型等。

脂质体、纳米粒、微乳等纳米给药系统作为肿瘤靶向药物载体是根据肿瘤的增强渗透与滞留效应(enhanced permeation and retention effect，EPR effect)设计的。EPR效应在1986年由前田浩教授提出，主要是指肿瘤细胞分泌的血管渗透因子(vascularpermeability factor)比正常细胞多，造成肿瘤附近血管内皮细胞间隙比正常血管大，纳米药物载体更易渗透进入肿瘤组织。另一方面肿瘤组织内淋巴系统被破坏，使其附近淋巴循环受限，造成渗透进入肿瘤内部的纳米载体能长时间滞留在肿瘤组织内。利用EPR效应能够使粒径小于200nm的纳米粒和生物大分子实现肿瘤特异靶向。目前市场上的盐酸多柔比星脂质体注射液、紫杉醇白蛋白纳米粒注射液均发挥出较好的肿瘤靶向作用。

脂质体(Liposomes)是一种由磷脂双分子层构成的囊泡(Vesicles)，是一种可以在水溶液中高度分散制剂，可作为多种药物载体。它的高度分散性使其在体内具有靶向、缓释等效果，口服具有淋巴趋向性，较易携带药物穿越血脑屏障，容易通过融合、内吞等途径进入细胞内。修饰后的磷脂组成的脂质体还可以有体内长循环、温度靶向、pH靶向、磁靶向、主动靶向等功能。脂质体的局部(眼、鼻、皮肤)给药有生物相容性好、促进药物渗透的作用。脂质体囊泡的磷脂双分子层膜将内部包裹的水相和外部水相隔开，双分子层内呈疏水性。药物根据其物理化学性质的不同分别包裹在内水相或膜中。一般地，水溶性药物在内水相中；脂溶性药物在膜层中。脂质体的制备是磷脂分子在水中自组装的过程，内外水相的体积比例不能很大。这些因素决定了大部分水溶性药物的包裹率低(＜50％)，有时还会很低(5％)，并且包裹的药物有渗漏到外水相的可能。如果有合适的脂溶性基团(如脂肪链)，脂溶性药物分子就可插入到磷脂双分子层中，结合比较牢固，药物分子不容易脱掉，所以药物的包裹率较高。因此为了增加某些水溶性药物在脂质体中的包裹率，人们往往采用了制备成带有长脂肪链的脂溶性前体药物的方式。

非离子表面活性剂囊泡(Niosomes)是指某些非离子表面活性剂(如司盘60)在一定条件下在水中自组装成囊泡结构，类似脂质体。它同样可以作为药物载体，具有类似脂质体的一些体内外特征。纳米粒(Nanoparticles)一般指是纳米级分散的固体粒子，由于其高度分散性，可作为药物载体，有提高药物生物利用度、增强靶向性等特点。固体脂质纳米粒(SLN)采用人体相容的脂质材料作为主要辅料形成纳米粒，具有普通纳米粒的特点和生物相容性好的特点。纳米乳(Nanoemulsions)是指粒径在200nm以下的乳滴组成的体系，可以将脂溶性药物包裹在乳滴中。由于其高度分散性，它作为药物载体同样有提高药物生物利用度、增强靶向性等特点。

发明内容