[发明专利]一种Ceritinib化合物及其药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体地说，涉及Ceritinib化合物的晶体形式、制备方法，包括含有这一化合物的药物组合物及使用其的治疗方法。

背景技术

Ceritinib(LDK378，又名：色瑞替尼)是一种ALK抑制剂，用于治疗多种类型的晚期转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。Ceritinib是一种间变性淋巴瘤酶(ALK)酪氨酸激酶抑制剂，开发用于既往接受过Crizotinib(克唑替尼)治疗的ALK+患者，而克唑替尼在Ceritinib之前是惟一获批的ALK激酶抑制剂。结构式如下式I所示：

Ceritinib由诺华公司开发，于2014年4月29日获FDA批准上市，是FDA批准的第二个ALK抑制剂，作为ALK阳性非小细胞肺癌特效药，用于克唑替尼耐药或不耐受的患者。体外试验显示，其ALK抑制效果和克唑替尼比较要高出20倍。一项涉及163例ALK+转移性NSCLC患者的临床研究证实了Ceritinib的安全性和疗效，接受Ceritinib治疗的患者中，有1/2的受试者肿瘤缩小，且该效用能够平均维持7个月。Ceritinib的临床常见不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、腹痛等胃肠道症状，实验室异常情况包括肝药酶、胰酶和血糖水平增高。

多晶型现象是物质存在一种以上结晶形式。化学物质的不同结晶形式可对药物的储存时间、溶解性、制剂性质及加工性质产生深远影响。因此，在开发一种新药物时，了解及控制多晶型现象，选择合适的晶型制备药物制剂具有重要的意义。

中国专利申请CN200780051064.2实施例7公开了一种Ceritinib盐酸盐的制备方法，制备过程未得到游离碱的固体形式，未提供Ceritinib的任何晶体信息。

中国专利申请CN201180060435.X公开了Ceritinib的A、B结晶形式及其制备方法。除此之外，未见有Ceritinib其它新的结晶形式公开报道。

发明内容

本发明的目的是提供了Ceritinib化合物的基本纯的结晶形式，同时本发明还公开了晶型形式的制备方法，和含有其结晶形式的药物组合物。

本发明的技术人员通过大量实验意外地得到了Ceritinib化合物新的晶体形式，新晶体形式具有稳定性高的特点。

本发明提供了一种Ceritinib化合物，其结构式如式I所示：

其特征在于，所述Ceritinib化合物为晶体形式，所述晶型的X-射线粉末衍射图中，在2θ衍射角为5.1、7.2、8.0、10.1、13.4、14.4、15.1、17.9、18.9处具有特征峰。

优选地，所述晶型的X-射线粉末衍射图中，在2θ衍射角为5.1、7.2、8.0、10.1、12.3、13.4、14.4、15.1、16.9、17.9、18.9、20.5、22.0、23.1、24.4、25.3、26.0处具有特征峰。

进一步优选地，所述的Ceritinib化合物的晶体形式，具有基本如图1所示的X-射线粉末衍射图。图1中2θ、d值(晶面间距)和相对强度数据如表1所示。

表1

本发明还提供了Ceritinib化合物的晶体形式的一种制备方法，其制备方法为：将Ceritinib化合物的无定型结晶形式加入纯化水中，40-60℃打浆2-5h，过滤干燥得到。进一步地，其制备方法为，将Ceritinib化合物的无定型结晶形式加入5～30倍重量的纯化水中，加热至40-60℃打浆2-5h，过滤干燥得到。

本发明还提供了另一种Ceritinib化合物，其结构式如式II所示，

其特征在于，所述Ceritinib化合物为晶体形式，所述晶体形式的X-射线粉末衍射图中，在2θ衍射角为7.5、10.1、13.3、15.0、18.4、19.2、21.1、25.4处具有特征峰；

进一步地，所述Ceritinib化合物晶体形式的X-射线粉末衍射图中，在2θ衍射角为7.5、7.8、10.1、12.5、12.7、13.3、14.3、15.0、15.3、18.4、19.2、19.5、19.6、20.2、20.7、21.1、21.7、22.5、24.4、24.9、25.4、26.0、26.5、26.8、28.2、29.9、30.9处具有特征峰。

进一步优选地，所述的Ceritinib化合物的晶体形式，具有基本如图4所示的X-射线粉末衍射图。图4中2θ、d值和相对强度数据如表2所示。

表2