[发明专利]一种N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸的制备方法

权利要求书

1.一种N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸的制备方法，其特征在于，由化合物[2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-1-羰基乙酸(3)]至化合物(N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸)的反应过程是包括以下面步骤：

(1)将无水乙醇投入到容器中，冷却至-5℃以下，缓慢滴加二氯亚砜，滴加过程中控制温度不超过-5℃；滴加完成后，分批加入化合物A，继续在室温下搅拌5h后，将反应液浓缩并降温至0℃以下,再分别加入甲苯、三乙胺；最后过滤得滤液，滤液蒸干后得到黑色油状物的化合物B；

(2)将化合物B和甲苯加入到容器中，然后依次加入S-叔丁基亚磺酰胺和Ti(OEt)₄,并进行加热回流；待反应结束，将反应液降温至0℃，在搅拌状态下加入水和EA，搅拌后进行过滤，用EA进行淋洗，分出有机相，水相用EA萃取，合并有机相，有机相水洗、过滤、干燥后得到黑色油状物的化合物C；

(3)将化合物C溶于THF中，在-48℃滴加到溶有NaBH₄的THF溶液中，滴加过程中控温低于-48℃；滴加完成后，低温搅拌后再升至室温继续搅拌，待反应结束后将反应液降温至0℃，缓慢滴加甲醇，滴加完成后加入水、EA，分出有机相，水相用EA萃取；合并有机相，对有机相水洗、干燥、过滤、干燥后得到黄色油状物的化合物D；

(4)将化合物D溶于1,4-二氧六环溶液中，在0℃滴加到饱和的HCl-1,4二氧六环中，滴加过程中有固体析出；滴加完成后，恢复到室温搅拌待反应结束后，将固体滤出，用1,4-二氧六环淋洗得到白色固态的化合物E；

(5)将化合物E和二碳酸二叔丁酯溶于二氯甲烷中，冷却后缓慢滴加三乙胺，滴加过程中控制温度低于0℃，然后加入4-二甲氨基吡啶，将溶液恢复到室温搅拌，待反应完成后加入饱和NaCO₃并搅拌，分出DCM，水相用DCM萃取，合并有机相，对有机相水洗、干燥、得到黄色油状物的化合物F；

(6)将化合物F和异丙醇依次加入到瓶中，然后缓慢加入NaOH，反应液回流搅拌至反应完成后，将反应液旋干，加入水后，用6mol/L的HCl调节pH至2-3，用EA萃取，合并有机相，对有机相洗涤、过滤、干燥后得到黄色油状物的化合物7。

2.根据权利要求1所述的一种N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸的制备方法，其特征在于所述步骤(1)的具体操作步骤为：将130ml无水乙醇投入到三口瓶中，冰盐浴冷却至-5℃以下，缓慢滴加二氯亚砜(8ml,110mmol)，滴加过程中控制温度不超过-5℃；滴加完成后，分批加入化合物A(20g，89mmol)，添加过程中控制温度低于-5℃；添加完成后，反应液室温搅拌5h后将反应液浓缩至50ml，并在冰水浴中降温至0℃以下,分别加入100ml甲苯和20g三乙胺；反应液在0℃搅拌30min后过滤，滤饼用50ml甲苯淋洗，滤液蒸干后得到22.5g的黑色油状物的化合物B。

3.根据权利要求1所述的一种N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸的制备方法，其特征在于所述步骤(2)的具体操作步骤为：将化合物B(22.5g,89.3mmol)和250ml甲苯加到带有分水器和温度计的500ml三口瓶中，然后依次加入S-叔丁基亚磺酰胺(11.5g,89.3mmol)和Ti(OEt)₄(40.7g，178.5mmol),将反应液加热回流；持续5h，反应结束后，将反应液降温至0℃，在搅拌状态下加入200ml水和200mlEA搅拌10min，硅藻土过滤，100mlEA淋洗，分出有机相，水相用EA(100ml x2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗，在用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到黑色油状物的化合物C。