[发明专利]一种N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及制药技术领域，特别是涉及一种N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸的制备方法。

背景技术

由两大全球性制药企业美国百时美施贵宝公司和英国阿斯利康公司联合研发的基于肠促胰素作用机理的降糖药物沙格列汀，已在包括美国、印度和欧盟多个国家在内的46个国家获得上市批准。沙格列汀是一种高效二肽基肽酶-4抑制剂，可作为饮食和锻炼的辅助治疗，改善2型糖尿病成人患者的血糖控制情况。

2011年5月，在中国获得SFDA正式批准。该药可单药治疗，也可在二甲双胍控制不佳的基础上联合二甲双胍治疗。临床研究已经证实沙格列汀具有疗效突出、作用持久等优点。

沙格列汀化学结构如下：

目前已有文献报道了沙格列汀的合成方法，如专利文献WO2011117393A、WO2010032129A、US20060035954、US2005090539，以及文献J.Med.Chem，2005，48：5025-5037和Org.Process.Res.Dev，2009，13：1169-1176。现有技术的主要合成路线如下：

在现有技术中，由化合物5[2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-1-羰基乙酸(3)]到化合6(3-羟基-1-金刚烷甘氨酸)要通过生物酶进行拆分，由于生物酶不易制取和保存，所以需要寻求一种可替代方法来进行沙格列汀中间体的制备，即所述化合物5[2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-1-羰基乙酸(3)]至化合物7(N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸)的反应过程。通过手性诱导剂参与反应进行手性合成，合成步骤及详细数据如下。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中存在的技术缺陷，而提供一种通过手性诱导剂参与反应进行手性合成从而制备沙格列汀中间体的方法。

为实现本发明的目的所采用的技术方案是：一种N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸的制备方法，其特征在于，由化合物5[2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-1-羰基乙酸(3)]至化合物7(N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸)的反应过程是包括以下面步骤：

(1)将无水乙醇投入到容器中，冷却至-5℃以下，缓慢滴加二氯亚砜，滴加过程中控制温度不超过-5℃；滴加完成后，分批加入化合物A(即上述化合物5)，继续在室温下搅拌5h后，将反应液浓缩并降温至0℃以下,再分别加入甲苯、三乙胺；最后过滤得滤液，滤液蒸干后得到黑色油状物的化合物B；

(2)将化合物B和甲苯加入到容器中，然后依次加入S-叔丁基亚磺酰胺和Ti(OEt)₄,并进行加热回流；待反应结束，将反应液降温至0℃，在搅拌状态下加入水和EA，搅拌后进行过滤，用EA进行淋洗，分出有机相，水相用EA萃取，合并有机相，有机相水洗、过滤、干燥后得到黑色油状物的化合物C；

(3)将化合物C溶于THF中，在-48℃滴加到溶有NaBH₄的THF溶液中，滴加过程中控温低于-48℃；滴加完成后，低温搅拌后再升至室温继续搅拌，待反应结束后将反应液降温至0℃，缓慢滴加甲醇，滴加完成后加入水、EA，分出有机相，水相用EA萃取；合并有机相，对有机相水洗、干燥、过滤、干燥后得到黄色油状物的化合物D；

(4)将化合物D溶于1,4-二氧六环溶液中，在0℃滴加到饱和的HCl-1,4二氧六环中，滴加过程中有固体析出；滴加完成后，恢复到室温搅拌待反应结束后，将固体滤出，用1,4-二氧六环淋洗得到白色固态的化合物E；

(5)将化合物E和二碳酸二叔丁酯溶于二氯甲烷中，冷却后缓慢滴加三乙胺，滴加过程中控制温度低于0℃，然后加入4-二甲氨基吡啶，将溶液恢复到室温搅拌，待反应完成后加入饱和NaCO₃并搅拌，分出DCM，水相用DCM萃取，合并有机相，对有机相水洗、干燥、得到黄色油状物的化合物F；

(6)将化合物F和异丙醇依次加入到瓶中，然后缓慢加入NaOH，反应液回流搅拌至反应完成后，将反应液旋干，加入水后，用6mol/L的HCl调节pH至2-3，用EA萃取，合并有机相，对有机相洗涤、过滤、干燥后得到黄色油状物的化合物7。