[发明专利]制备化合物的方法及其合成中间体

说明书

本申请为2010年3月11日提交的申请号为PCT/EP2010/001519、发明名称为“制备6-(7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺的方法及其合成中间体”的国际申请的分案申请，该国际申请于2011年9月15日进入中国国家阶段，申请号为201080011948.7。 

发明领域

本发明涉及制备式(I)的6-(7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺及其可药用盐的方法。本发明的另一个目的是用于制备化合物(I)的新中间体。 

背景技术

WO 2008/112408 A1和US 2008/0227812 A1公开了用于治疗瘤形成的具有喹啉结构的血管生成抑制剂。 

所公开的产物之一是上述专利申请的实施例3所述的式(I)的6-(7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺。 

根据所述的文献，化合物(I)通过在酸介质中或通过氢解将苄氧基羰基保护基从化合物1-((6-甲氧基-4-(5-(甲基氨基甲酰基)-萘-2-基氧基)喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基氨基甲酸苄基酯(II)除去来制备: 

以得到化合物(I)。 

化合物(II)在多个步骤中用不同的方法得到，其中将苄氧基羰基保护的1-氨基-1-环丙基甲基部分通过以下方法引入：将从式(III)的1-((6-甲氧基-4-(5-(甲基氨基甲酰基)萘-2-基氧基)喹啉-7-基氧基)甲基)环丙烷甲酸得到的酰叠氮: 

在苄醇的存在下进行Curtius重排, 

或通过将式(IV)的6-(7-羟基-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺: 

用式(V)的1-苄氧基羰基氨基-1-甲基甲磺酰基氧基甲基-环丙烷烷基化 

上述申请没有提供通过以上所述的这两种反应制备化合物(II)以及将化合物(II)转化成(I)收率。 

化合物(III)通过以下方法制得：将1-羧基-1-环丙基甲基部分在4-羟基-3-甲氧基苯乙酮中以乙酯的形式引入，随后形成4-羟基喹啉环，最后引入1-萘基羧基酰氨基片段。 

众所周知的是，需要使用叠氮化物的反应例如酰叠氮的形成或后者的Curtius重排具有潜在的危险，因为它们有爆炸的风险，因此它们不适用于大规模的制备。 

WO 2008/112408和US 2008/0227812所报道的合成方法包括一种通用的合成流程，其中产物的环烷基-烷基部分通过环烷基-烷基甲磺酸酯和羟基或氨基苯乙酮之间的反应来引入，然后硝化以得到硝基苯乙酮，将硝基还原成氨基，形成4-羟基喹啉环，将后者进一步后处理以得到终产物。上述申请没有提供将该方法用于化合物(I)或其它所述产物的实例。 

发明的公开 

本发明涉及以高收率和纯度制备化合物(I)及其可药用盐的方法。该方法与以上所述的那些方法相比具有各种优点，尤其是它避免了形成相当于产物(III)的酰叠氮及其Curtius重排以得到产物(II)的步骤。此外，本发明还提供了用于制备化合物(I)的新中间体。 

本发明的一个方面是制备式(I)化合物6-(7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺或其可药用盐的方法: 

该方法包括以下步骤: 

a)将式(VI)的氨基-保护的1-氨基-1-羟基甲基环丙烷: 

其中R和R’与它们所连接的氮原子一起代表保护的伯氨基， 

与式(VII)的4-羟基-3-甲氧基苯乙酮: 

在Mitsunobu反应条件下反应以得到式(VIII)化合物: 

其中R和R’如以上所定义； 

b)将式(VIII)化合物硝化以得到式(IX)化合物: 

其中R和R’如以上所定义； 

c)将式(IX)化合物与式(XV)化合物反应: 

HC(OR1)₂N(Me)₂(XV) 

其中R1是直链或支链C₁-C₆烷基或C₃-C₆-环烷基，