[发明专利]黄体酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，特别涉及一种黄体酮的制备方法。

背景技术

黄体酮(Progesterone)又称孕酮，其结构如式(I)所示。黄体酮是重要的孕激素，其在月经后期继续促进子宫内膜发育、腺体生长和分支，子宫充血，使内膜由增殖期转变为分泌期，为受精卵安全植入内膜做好准备，黄体酮还能反馈性地抑制垂体生成素的分泌，从而抑制卵巢的排卵过程。黄体酮在临床上具有十分重要的用途，例如：用于先兆性流产、习惯性流产、闭经或闭经原因的反应性诊断；作为女用甾体口服避孕药的主要成分；作为皮质激素、雄激素和雌激素的前体等。一直以来，黄体酮的合成备受关注。

目前，黄体酮的合成工艺主要为以下几种方法：用薯蓣皂苷元为原料合成黄体酮；用麦角甾醇为原料合成黄体酮；以豆甾醇为原料合成黄体酮；以胆甾醇为原料合成黄体酮；以17α-羟基为原料合成黄体酮。上述黄体酮的合成方法主要缺陷在于：原料不易得，收率低，约为80％～85％。由此也使得黄体酮的价格居高不下。

发明内容

有鉴于此，本发明提出一种成本低，收率高的黄体酮制备方法。

为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：

本发明提供一种黄体酮的制备方法，包括步骤：

a)、在强碱条件下，3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮和对甲基苯磺酰甲基异腈在有机溶剂中反应，得到式(II)结构的第一中间产物；

b)、所述第一中间产物与格氏试剂反应，得到式(III)结构的第二中间产物；

c)、所述第二中间产物水解，得到黄体酮。

优选地，所述强碱条件由醇钠或醇钾形成。

优选地，所述醇钠为叔丁醇钠，醇钾为叔丁醇钾。

优选地，所述有机溶剂为乙二醇二甲醚和的叔丁醇的混合溶液。

优选地，所述步骤a具体包括：

a1)在惰性气体保护下，将3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮、叔丁醇钾、乙二醇二甲醚和叔丁醇搅拌混合，并冷却到-8℃～-3℃；

a2)向步骤a1得到的混合溶液中滴加甲基苯磺酰甲基异腈的乙二醇二甲醚溶液，滴加完毕后回升温度到室温，搅拌2～5小时，提纯，得到式(II)结构的第一中间产物。

优选地，所述3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮和对甲基苯磺酰甲基异腈的重量比为(1.0-1.5)∶1。

优选地，所述格氏试剂为浓度为1.5M～4M的甲基氯化镁溶液。

优选地，所述步骤b具体包括：

惰性气体保护下，在5℃～15℃，向所述第一中间产物的有机溶剂中滴加格氏试剂，滴加完毕后升温至室温，反应3h～8h后终止反应，提纯，得到式(III)结构的第二中间产物。

优选地，所述步骤c的反应温度为35℃～50℃，反应时间为40min～80min。

优选地，所述步骤c具体为：在有机溶剂中，将所述第二中间物与盐酸溶液混合进行水解反应，得到黄体酮。

本发明提供一种黄体酮制备方法，该制备方法以成本较低、市场较易获得的3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮为原料，经三步反应制得黄体酮，具体而言，首先将该3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮的17-酮基一步转化成17β-氰基，然后将17β-氰基转化成17β-乙酰基，最后将3-乙氧基水解转化成3-酮基，最终获得黄体酮。因此，相对于现有技术，本发明提供的制备方法原料价格低廉，制备工艺简单，有利于降低黄体酮的制作成本。并且，经实验证明，本发明提供的黄体酮制备方法具有较高的收率，可达89％～93％。综上所述，本发明提供的黄体酮制备方法具有成本低，收率高的优点。

具体实施方式

需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。

本发明实施例公开了一种黄体酮的制备方法，该方法包括如下步骤：

a)、在强碱条件下，3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮和对甲基苯磺酰甲基异腈在有机溶剂中反应，得到式(II)结构的第一中间产物；

b)、第一中间产物与格氏试剂反应，得到式(III)结构的第二中间产物；

c)、第二中间产物水解，得到黄体酮。