[发明专利]阿格列汀中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及阿格列汀中间体2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]苯甲腈的合成方法。

背景技术

阿格列汀(Alogliptin)，化学名：2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]苯甲腈苯甲酸盐。苯甲酸阿格列汀(Alogliptin benzoate)是日本Takeda公司研发的丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，能维持体内胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的水平，促进胰岛素的分泌，从而发挥降糖疗效。2010年4月获得日本厚生劳动省的上市批准，2013年1月25日FDA批准的治疗II型糖尿病药物。

其关键中间体2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]苯甲腈的合成方法有如下报道:

根据专利EP1586571(WO2005/095381)和文献J.Med.Chem.2011,54,510–524报道了方案1的合成方法

根据该方法，用NaH作碱，在LiBr的催化下，以DMF和DMSO作溶剂，在低温下反应合成N-苄基尿嘧啶衍生物1，收率为54％。用碘甲烷，NaH作碱，在LiBr的催化下，以DMF和DMSO作溶剂烷基化得到阿格列汀中间体2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]苯甲腈，收率为72％。上述方法中，有如下缺点：(1)使用危险物质NaH,要求溶剂作无水处理。(2)所用溶剂为DMF和DMSO的混合溶剂，DMF和DMSO都是高沸点溶剂，难以纯化，分离和回收。(3)反应过程中使用无水LiBr作催化剂，此催化剂及其容易吸潮而失去催化效果。(4)反应过程中使用碘甲烷价格较贵，且该试剂有毒。

根据专利CA2755561(WO 2010/109468报道了方案2的合成方法

根据该方法，邻氰基苄氨与异氰酸甲酯在二氯甲烷作溶剂，反应得到1-(2-异氰苄基)-3-甲基脲；1-(2-异氰苄基)-3-甲基脲和丙二酸二乙酯，在乙醇钠作碱，反应得到中间体2，或者，1-(2-异氰苄基)-3-甲基脲和丙二酸，在乙酸作溶剂，乙酸酐的作用下反应得到中间体2；中间体2和三氯氧磷氯代反应得到2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]苯甲腈。在上述方法中使用了剧毒物异氰酸甲酯，异氰酸甲酯受热或者遇水会产生剧毒的氢氰酸气体及其他刺激性及毒性气体；方案2中使用的原料邻氰基苄氨价格昂贵，不容易得到，造成成本升高，且在最后纯化产物时，使用的是柱层析的方法，不符合工业化生产。

因此，长久以来需要不仅克服上述本领域方法中的问题，而且还要安全，有成本效益，以及工业上的可行制备阿格列汀中间体2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]苯甲腈的方法。

发明内容

本发明的目的，是克服现有技术的缺点，提供一种新的阿格列汀中间体2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]苯甲腈合成路线，其技术方案是：

一种阿格列汀中间体的合成方法，该中间体是2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]苯甲腈，合成步骤如下：

a：甲基脲与丙二酸或甲基脲与丙二酸酯，于有机溶剂中，在碱的作用下反应，关环得1-甲基巴比妥酸；

b：将1-甲基巴比妥酸进行氯代反应，得到3-甲基-6-氯尿嘧啶；

c：3-甲基-6-氯尿嘧啶于有机溶剂中，在碱的作用下与邻氰基苄溴反应得到阿格列汀中间体2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]苯甲腈。

步骤a中所述丙二酸酯为丙二酸二乙酯、丙二酸二甲酯、丙二酸二异丙酯中的一种；所述有机溶剂为醋酸、甲醇、乙醇中的一种；所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇锂等有机碱或者无机碱中的一种，优先选用甲醇钠；反应温度为60-100℃，优先选用70℃-90℃；

步骤b中所述氯代反应的氯元素来自三氯氧磷；反应温度90-110℃，优先选用110℃。