[发明专利]一种R-3-奎宁环醇光学纯度的测定方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种R-3-奎宁环醇光学纯度的测定方法。

背景技术

(R)-3-奎宁环醇化学名为1-氮杂环[2.2.2]辛(R)-3-醇，是合成多种毒蕈碱受体拮抗药如索利那新、瑞伐托酯、他沙利定等的重要中间体，R-3-奎宁环醇结构式如下：                                                。

(R)-3-奎宁环醇的合成是以3-奎宁环酮为原料经羰基还原生成(RS)-3-奎宁环醇后，再经拆分得到(R)-3-奎宁环醇，拆分后(R)-3-奎宁环醇的纯度均通过测定旋光度，计算ee值进行描述。测旋光度计算ee的方法值法测定(R)-3-奎宁环醇光学纯度有较大的误差，首先必须知道实验条件下纯对映体的比旋值，其次旋光度测量除了受偏振光波长、溶剂及溶液的浓度、温度等因素影响外，还受旋光性杂质的影响。

随着手性液相色谱分离技术的发展，高效液相色谱法已成为能准确可靠测量对映体光学纯度的方法，但(R)-3-奎宁环醇的手性分离方法至今尚未建立。究其原因，一方面由于(R)-3-奎宁环醇没有紫外吸收，不适用于常规的液相色谱法检测；另一方面由于其手性中心缺乏能与手性色谱柱填料产生氢键、偶极-偶极作用、π-π作用或空间作用的基团，难以进行手性色谱法分离。

发明内容

为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种R-3-奎宁环醇光学纯度的测定方法。该方法采用柱前衍生手性色谱法测定(R)-3-奎宁环醇光学纯度的方法，具体是利用柱前衍生化法，使(RS)-3-奎宁环醇消旋体与对甲苯磺酰氯反应生成(RS)-3-奎宁环醇对甲基苯磺酰氯衍生物即3-对甲基苯磺酸奎宁环酯，再利用手性色谱法进行光学纯度测定，创新性地解决了(R)-3-奎宁环醇光学纯度测定这一技术难题。

本发明是通过下述的技术方案来实现的：

一种R-3-奎宁环醇光学纯度的测定方法，包括如下步骤：

（a）样品的制备：

（a1）(RS)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯的制备：

在100mL反应瓶中加入DCM 30mL，3-奎宁环醇5g和TEA 11.5g，降温至0℃，搅拌下0-5℃缓慢滴加对甲基苯磺酰氯 11g和DCM 30mL的溶液，滴毕缓慢升至室温，继续搅拌反应，直至TLC检测反应完全，降温至0℃下，在搅拌下缓慢加入30mL水，分层，有机层用50mL水洗一次，饱和氯化钠溶液50mL洗一次，干燥，过滤，滤液浓缩至无液体滴出，柱层析纯化得微黄色固体，即为(RS)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯，共制得8g，收率68%；

（a2） (R)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯样品的制备：

在100mL反应瓶中加入DCM 30mL，(R)-3-奎宁环醇5g和TEA 11.5g，降温至0℃，搅拌下0-5℃缓慢滴加对甲基苯磺酰氯 11g和DCM 30mL的溶液，滴毕缓慢升至室温，继续搅拌反应，直至TLC检测反应完全，降温至0℃下，在搅拌下缓慢加入30mL水，分层，有机层用50mL水洗一次，饱和氯化钠溶液50mL洗一次，干燥，过滤，滤液浓缩至无液体滴出，柱层析纯化得微黄色固体，即为(R)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯样品共制得8g，收率68%；

3-奎宁环醇对甲基苯磺酰氯衍生化工艺流程反应式如下：

（b） 供试品溶液制备：

准确称取(RS)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯消旋体、(R)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯对照品、(R)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯样品适量，加乙醇溶解后分别制备成浓度为0.2mg/ml的溶液，作为供试品溶液；

（c）色谱条件准备及检测：

（c1）(RS)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯纯度测定：色谱系统为高效液相色谱仪，色谱柱填料为十八烷基硅烷键合硅胶，流动相为乙腈∶缓冲盐30∶70，流速为1.0ml/min，柱温为35℃，检测波长为232nm，进样量20μ1，面积归一化法计算纯度；

（c2）(R)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯样品光学纯度测定：色谱系统为高效液相色谱仪，色谱柱填料为纤维素-三(3，5-二甲苯基氨基甲酸酯)；流动相为正己烷∶乙醇∶二乙胺85∶15∶0.1；流速0.5ml/min，检测波长为232nm，进样量为为20μl，首先对(RS)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯消旋体、(R)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯分别进样分析，进行系统适应性试验，然后进行(R)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯样品光学纯度测定，面积归一化法计算样品光学纯度。