[发明专利]一种包含c-Met激酶抑制剂的固体分散体及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于化学制药领域，具体涉及一种包含c-Met激酶抑制剂的固体分散体及其制备方法和用途。

背景技术

c-Met是调节细胞增殖、形态形成和能动性的受体酪氨酸激酶。c-Met在绝大部分的癌及部分内瘤中高表达并异常激活，在肿瘤发生发展、侵袭转移、化疗抗性等各个环节均发挥关键作用。不同于其他激酶，c-Met作为肿瘤信号网络通路中的关键节点蛋白，因可以与表面其他激酶、受体相互作用而备受关注。特别是，MET基因扩增与20％的EGFR-TKIs获得性耐药密切相关，因此寻找新颖高效的c-Met抑制剂已成为医药界研究的前沿热点。

中国专利ZL201210322359.1公开了一种用作抗肿瘤药物的高选择性的受体酪氨酸激酶c-Met抑制剂，其中所收载的的部分活性很好的化合物在水中溶解度极小，导致其口服后生物利用率较低，表现出较为显著的个体差异，不利于其疗效的发挥。

为提高上述化合物在动物及人体内的生物利用度，参考制剂新技术相关资料，难溶性药物提高溶解度进而提高生物利用度的方法一般为：(1)将药物进行微粉化处理；(2)在处方中加入助溶剂，如表面活性剂类；(3)将药物分散在水溶性较好辅料的表面；(4)将原料药高度分散于固体载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统(固体分散体)；(5)将药物采用环糊精包合技术，增加其溶解度；(6)制备成微球、微囊、脂质体等新释药体系；(7)化学修饰如前药或成盐。

固体分散技术由于简单、经济及有效性，常被证明是提高难溶性活性药物成分的溶出率的最常用技术。

固体分散体提高难溶性药物溶出的机制主要包括：分散在亲水性载体中而增加润湿性；降低药物粒径因此增加两性固体分散体的表面积；改变药物物理状态，例如将药物由结晶变为无定形或分子状态分散在载体中。提高溶出率可能是上述一种或几种机制共同作用的结果。

发明内容

本发明出人意料地发现，将活性成分与适当的载体材料，按照一定比例，通过固体分散体技术制备的组合物，既能达到提高溶出、进而提高生物利用度的目的，还可以使得到的颗粒硬度适中、流动性好，能方便地进一步制备成可直接服用的药物制剂。

本发明针对普通活性成分溶解度低，进而造成生物利用度低的问题，提供了一种固体分散体及其制备方法，并将该固体分散体进一步制成片剂、胶囊剂、颗粒剂，从而使药物既方便服用，又能进一步提高药物的生物利用度，更有效地发挥治疗作用，制备工艺简便。

本发明通过筛选载体材料的种类、筛选载体与活性成分的比例、制备工艺参数来实现具体的目的。

本发明的目的采用如下技术方案来实现。

一方面，本发明提供一种固体分散体，该固体分散体包含：

a.活性成分：选自以下A01、A02、A03、A04、A05、A06化合物中的一种或多种：

以及

b.药学上可接受的载体。

优选地，在上述固体分散体中，所述药学上可接受的载体选自丙烯酸树脂、聚乙二醇(PEG)、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇硬脂酸酯15(SolutolHS15)和泊洛沙姆中的一种或多种；优选地，所述药学上可接受的载体选自丙烯酸树脂、聚乙二醇、聚维酮、聚乙二醇硬脂酸酯15(SolutolHS15)和泊洛沙姆中的一种或多种；更优选地，所述药学上可接受的载体选自丙烯酸树脂尤特奇L100(EudragitL100)、聚维酮K30和聚乙二醇4000(PEG4000)中的一种或多种。本发明的固体分散体可采用单一载体或者采用几种载体，与活性成分共同制备。

优选地，在上述固体分散体中，所述活性成分与所述药学上可接受的载体的质量比为1：(0.5-10)；优选地，所述活性成分与丙烯酸树脂、聚乙二醇、聚维酮、羟丙甲纤维素的质量比为1：(2-10)；更优选地，所述活性成分与聚乙二醇硬脂酸酯15(SolutolHS15)的质量比为1：(0.1-1)；最优选地，所述活性成分与泊洛沙姆飞质量比为1：(0.1-1)。

优选地，所述固体分散体以无定形形式存在。

另一方面，本发明提供一种制备上述固体分散体的方法，该制备方法包括如下步骤：

(1)将活性成分：选自以下A01、A02、A03、A04、A05、A06化合物中的一种或多种：