[发明专利]一种连翘苷的化学合成方法

说明书

本发明涉及一种化学合成连翘苷的方法，本发明方法首先将糖基受体连翘脂素与糖基给体溶于有机溶剂后进行糖苷化反应，制得四酰基连翘苷；然后将四酰基连翘苷溶于有机溶剂中，接着加入甲醇钠，进行脱酰基反应，然后加入酸性pH调节剂，调节反应混合物的pH值到中性；最后经过纯化处理即得。本发明所述的制备方法的先进性和实用价值在于，原料来源方便，糖苷化反应的催化剂廉价易得，使制备成本明显下降，而且可工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体而言，本发明涉及化学合成连翘苷的方法。

本发明所述的制备方法的先进性和实用价值在于，原料来源方便，糖苷化反应的催化剂廉价易得，使制备成本明显下降，而且可工业化生产。

背景技术

连翘为木犀科(Oleaceae)连翘属(Forsythia)植物连翘(Forsythia suspensa(Thunb.)Vahl)的干燥果实，主要分布于我国河南、山西、陕西、山东等地，此外，湖北、河北、四川、甘肃亦有分布。常用于治疗急性风热感冒、痈肿疮毒、淋巴结结核、尿路感染等症。连翘的主要成分为连翘苷(phillyrin)，具有抗病毒、抗菌、抗氧化、清除自由基、抗肿瘤等药理作用。目前从天然连翘中提取连翘苷的研究已有大量研究报道，由于药用植物资源日趋匮乏，有效成分含量较低，因此，化学合成连翘苷将会大大降低成本，提高产量，而且对植物资源保护起到一定的作用。

连翘苷的化学合成已有研究，2014年，樊宏宇等人利用四乙酰-D-葡萄糖-1-溴代糖和连翘脂素在相转移催化剂和碱的催化下进行糖苷化反应，然后利用甲醇钠脱保护生成连翘苷[樊宏宇，富力，连翘苷的合成与结构表征，辽宁化工，2014，43，241-243]，但该方法的合成收率较低且四乙酰-D-葡萄糖-1-溴代糖需要五乙酰-β-D-葡萄糖与33％氢溴酸的乙酸溶液作用溴代得到，氢溴酸具有腐蚀性，不利于操作。

发明内容

本发明的目的是针对现有连翘苷的化学合成过程中存在的技术问题提供一种连翘苷的合成方法，本发明方法克服现有技术不足，合成的产物连翘苷的得率高，本发明方法操作工艺过程简单，生产周期短，合成产物连翘苷含量高，产率高，显著降低了连翘苷的生产成本，适宜批量制备和工业化生产。

为实现本发明的目的，本发明一方面提供一种连翘苷的化学合成方法，包括如下步骤：

1)将糖基受体连翘脂素与糖基给体溶于第一有机溶剂后进行糖苷化反应，制得四酰基连翘苷；

2)将四酰基连翘苷溶于第二有机溶剂后，加入甲醇钠，进行脱酰基反应，然后加入酸性pH调节剂，调节反应混合物的pH值至中性后经过纯化处理即得。

其中，步骤1)中所述糖苷化反应的温度为0-20℃，优选为0-10℃，进一步优选为0℃；反应时间为4-15h，优选为8-10h，进一步优选为10h。

特别是，所述糖基给体选择2,3,4,6-四-O-酰基-D-吡喃葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯；所述第一有机溶剂选择二氯甲烷、三氯甲烷，1，2-二氯乙烷或甲苯，优选为二氯甲烷。

尤其是，所述2,3,4,6-四-O-酰基-D-吡喃葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯选择2,3,4,6-四-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯或2,3,4,6-四-O-苯甲酰基-D-吡喃葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯。

其中，所述2,3,4,6-四-O-酰基-D-吡喃葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯和连翘脂素的摩尔比为1.0-5.0：1。

特别是，本发明进行糖苷化反应过程中，糖基给体2,3,4,6-四-O-酰基-D-吡喃葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯的用量少，糖苷化产物的得率低，而用量增加则导致副产物增多，糖基给体2,3,4,6-四-O-酰基-D-吡喃葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯和连翘脂素的摩尔比优选为1.5～2.5：1。