[发明专利]获得奥洛他定以及中间体的方法

权利要求书

1.用于获得通式(II)化合物、其溶剂合物或盐的方法，

其中，Y为

OR₁，其中R₁为C₁-C₇烷基、C₃-C₇环烷基、芳基、苄基或杂环；或

NR₂R₃，其中R₂和R₃彼此独立地为C₁-C₇烷基、芳基、苄基，或R₂和R₃连同它们键合的氮原子一起形成3元至7元的杂环；

所述方法包括：

a)在包含有机溶剂的反应介质中，在碱的存在下，在维悌希反应的条件下，将通式(III)化合物与选自(3-二甲基氨基丙基)三苯基卤化鏻及其盐的维悌希试剂反应以获得通式(II)化合物；

其中Y具有上述含义，

以及

b)若需要，将所述通式(II)化合物转化为其溶剂合物或盐；

其中步骤a)中的所述碱选自碱金属氢化物、碱土金属氢化物、碱金属醇盐、碱土金属醇盐及其混合物。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述维悌希试剂为(3-二甲基氨基丙基)三苯基溴化鏻或其盐。

3.如权利要求1所述的方法，其中所述维悌希试剂与所述通式(III)化合物的比为每当量通式(III)化合物1至2当量维悌希试剂。

4.如权利要求1所述的方法，其中所述碱选自氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化钙、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾及其混合物。

5.如权利要求1所述的方法，其中所述有机溶剂选自芳烃溶剂、卤化溶剂、醚、极性非质子溶剂及其混合物。

6.如权利要求5所述的方法，其中所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二异丙醚、二叔丁醚、四氢呋喃(THF)、甲基-四氢呋喃(Me-THF)、二噁烷、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)及其混合物。

7.如权利要求1所述的方法，其中在包含THF或甲苯作为溶剂的反应介质中，将碱金属醇盐或碱土金属醇盐用作碱来进行所述维悌希反应。

8.如权利要求7所述的方法，其中在包含甲苯作为溶剂的反应介质中，将叔丁醇钾用作碱来进行所述维悌希反应。

9.如权利要求1所述的方法，其中所述反应介质还包含有机极性非质子共溶剂。

10.如权利要求9所述的方法，其中所述有机极性非质子共溶剂选自二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N-甲基吗啉(NMM)及其混合物。

11.如权利要求1所述的方法，其中所述碱为氢化钠，并且所述介质包含溶剂和有机极性非质子共溶剂。

12.如权利要求1所述的方法，其中在包含THF作为溶剂和DMA作为有机极性非质子共溶剂的反应介质中，将碱金属氢化物或碱土金属氢化物用作碱来进行所述维悌希反应。

13.用于获得式(I)的奥洛他定、其溶剂合物或盐的方法，其包括：

a)根据权利要求1至12中任一权利要求所述的方法获得通式(II)化合物，

b)将所述通式(II)化合物进行水解，

其中，Y为

OR₁，其中R₁为C₁-C₇烷基、C₃-C₇环烷基、芳基、苄基或杂环；或

NR₂R₃，其中R₂和R₃彼此独立地为C₁-C₇烷基、芳基、苄基，或R₂和R₃连同它们键合的氮原子一起形成3元至7元的杂环；

以及若需要，

c)将获得的式(I)的化合物转化为其盐或溶剂合物。