[发明专利]获得奥洛他定以及中间体的方法

说明书

发明领域

本发明涉及用于获得奥洛他定的酯和酰胺的方法，将其用于制备奥洛他定及其盐。本发明还涉及一些可用于制备奥洛他定及其盐的中间体。

发明背景

下述通式的盐酸奥洛他定[(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-2-乙酸盐酸盐]为组胺H1受体的选择性拮抗剂，其用于治疗季节性过敏性结膜炎的眼部典型症状。其也用于过敏性鼻炎和过敏性荨麻疹的对症治疗，以及用于湿疹和皮炎的治疗。以固体口服药物剂型或作为眼用溶液，能够给予盐酸奥洛他定。

在专利EP 214779、US 4871865、EP 235796和US 5116863中描述了奥洛他定及其药物上可接受的盐。专利EP 214779描述了用于制备奥洛他定的两种常规方法，其中的一种方法涉及维悌希反应(Wittig reaction)，以及另一种涉及格利雅反应随后为脱水步骤。

专利US 5116863描述了由几种不同的方法来制备盐酸奥洛他定，其中的两种包括在位置11引入侧链的格利雅反应，以及通过维悌希反应将上述侧链引入位置11的第三种方法(在该专利中称为“方法C”)。在具体实施方案(实施例9)中，在6,11-二氢-11-氧代二苯并[b,e]噁庚英-2-乙酸(3)底物上进行维悌希反应，该底物也被称为伊索克酸(Isoxepac)，在正丁基锂存在的条件下，将该底物与(3-二甲基氨基丙基)-三苯基溴化鏻氢溴酸盐反应以产生奥洛他定的Z/E混合物外加磷盐，通过将其转化为奥洛他定的甲酯(2)然后水解来纯化，从而提供了盐酸奥洛他定(1)，如反应方案1中所示。

反应方案1

在反应方案1所示的方法中，以每当量伊索克酸(3)中超过高达5当量的维悌希试剂[(Ph)₃P⁺(CH₂)₃N(Me)₂Br^-HBr]来使用，也使用危险试剂(正丁基锂)；该方法非常长，并且除了酯化以及随后的皂化之外，还包括了许多萃取过程、pH值的改变，由此该方法具有非常低的收率并且相当昂贵。没有描述在上述方法中获得的Z/E异构体的比。

Ohshima E.等人在J.Med.Chem.，1992，35：2074-2084(在US 5116863中指定的发明人)描述了用于合成盐酸奥洛他定以及类似结构的其它化合物的几种方法，该方法在某些情况下通过格利雅反应、以及在其它情况下通过维悌希反应，来引入侧链(3-二甲基氨基亚丙基)。按照反应方案1所示的合成方案，其从具有游离羧酸的式(3)化合物开始，并且(i)以相对于7.5当量碱/当量式(3)化合物的式(3)化合物的比，将正叔丁锂用作碱，以及(ii)以4.9当量维悌希试剂/当量式(3)化合物的式(3)化合物的比，将(3-二甲基氨基丙基)-三苯基溴化鏻氢溴酸盐用作维悌希试剂。一旦进行维悌希反应，为了能更好地分离产物，随后对酸进行酯化；因此，在通过柱层析法进行纯化之后，获得的Z/E异构体的比为2:1。在所述文中，作者认为(第2077页)从具有酯基的式(3)化合物而不是羧酸开始来进行相同的维悌希反应时，该反应没有发生，并且将没有反应的起始材料回收。该方法具有几个缺点，由于其需要大量的维悌希试剂和正丁基锂(已提到为危险试剂)的碱，其需要酯化、柱纯化、皂化以及再次纯化，据此整个方法(process)效率不高。

申请WO 2006/010459描述了通过以下方法获得盐酸奥洛他定：其中同样进行维悌希反应，但是这次，在开放式底物(open substrate)上，通过Pd催化剂以形成噁庚英而进行最终的环合，如反应方案2中所示。

反应方案2

[R为酸性保护基，特别为C₁-C₄烷基]

反应方案2所示的方法具有几个缺点：大量的合成步骤，使用增加了该方法成本的钯催化剂，在有利于Z异构体的情况下，获得的Z/E异构体比仅为2.5:1，最后，需要使用离子交换树脂和色谱柱，连同使用诸如氢化铝锂、正丁基锂或琼斯试剂的危险试剂，从而造成该方法在工业规模上难以实施。