[发明专利]制备Himbacine类似物中间体的制备方法

说明书

本发明提供了一种制备Himbacine类似物中间体的制备方法。本发明所提供的方法包括先将5‑卤代‑2‑羟基甲基吡啶与苯硼酸酯类化合物进行Suzuki反应，再将得到的偶联物与卤化剂反应，最后与亚磷酸酯反应，得到目标化合物｛[5‑(3‑氟苯基)吡啶‑2‑基]烷基｝膦酸二烷基酯化合物。本发明提供的方法操作简单，收率高，所用原料安全易得。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及制备himbacine类似物中间体的制备方法，更进一步的涉及{[5-(3-氟苯基)吡啶-2-基]烷基}膦酸二烷基酯化合物的制备方法。

背景技术

在美国专利US8273790B2，US8138180B2和US2006172397A1中已经公开了himbacine(喜巴辛)衍生物以及含有这些化合物的药物组合物，美国申请No.11331324中公开了himbacine类似物可用作凝血酶受体拮抗剂。已知凝血酶在不同细胞类型中具有多种活性，并已知凝血酶受体存在于诸如人血小板、血管平滑肌细胞、内皮细胞和成纤维细胞中。凝血酶受体拮抗剂可用于血栓、炎性、动脉粥样硬化和纤维增生疾病以及其中凝血酶和其受体起病理作用的其它疾病的治疗。在美国专利申请No.20030216437中描述了可用于治疗血栓形成病、炎症、动脉粥样硬化和纤维增殖病的凝血酶受体拮抗剂的其他实施例和这些化合物的合成。

已确认的一种凝血酶受体拮抗剂是由具有化合物11的结构的himbacine衍生物的口服生物有效化合物：

这种和类似的himbacine类似物凝血酶受体拮抗剂的合成方法公开在WO2006076452和WO2006076565中。其中{[5-(3-氟苯基)吡啶-2-基]烷基}膦酸二烷基酯化合物(化合物I)是合成化合物11的一个关键中间体。

中国专利CN101511852B公开的关于化合物I的制备方法如流程I：

流程I

该方法第一步反应得到产物是氢卤酸盐，容易吸潮，不稳定，且反应时间较长，需要在45℃下搅拌4小时。最后一步反应结束后，需要多次用乙酸异丁酯洗涤，成本较高；后处理繁琐，分液后，需要向有机层加入Darco搅拌脱色处理等，并且最后一步收率仅为75％。四步反应后总收率66.7％。

美国申请US20080004449也公开了类似方法。

公开号为WO2011162562的专利公开制备化合物I(R₁为乙基)的方法，具体如流程II：

流程II

该方法操作繁琐，每一步反应均需要硅胶柱层析分离纯化，第二步反应需要用到，Pd(PPh₃)₄对环境不友好，并且反应时间长达22h。第三步反应需要用到强碱LDA，反应温度在-78℃，反应条件苛刻，收率仅32.5％。三步反应后总收率仅有25％。

化合物I是制备凝血酶受体拮抗剂himbacine类似物必不可少的中间体，化合物I的质量和收率直接影响了终产物himbacine类似物的纯度和收率。目前关于化合物I的制备方法研究的比较少，现有的方法收率普遍较低，操作复杂，对设备要求高，生产成本高，不适合工业生产。

发明内容

本发明的目的是采用更安全的材料，实现收率更高，操作更简便，并适合工业化生产的式I所示化合物的制备方法，

为实现上述目的，本发明提供了以下技术方案：

一种下式化合物I的制备方法