[发明专利]连翘脂素布洛芬酯、其制备及其应用

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体而言，本发明涉及连翘脂素布洛芬酯的制备方法，以及这一类化合物在抗病毒、解热、抗炎、镇痛的药理作用。

背景技术

连翘脂素，为连翘苷的糖配基部分，又称作连翘苷元，为木犀科连翘属植物连翘的主要活性成分，其结构如式(II)所示，现代药理研究表明，连翘脂素有抗病毒、抗氧化、降低血脂、清楚自由基、抑菌、抗肿瘤、抗炎等作用。

连翘脂素分子不稳定，易被氧化，且在酸性环境下分子构型容易发生改变。通过大鼠肠内菌模拟连翘苷的代谢研究发现，极易被肠道内菌群代谢为新的代谢物。

布洛芬是非甾体消炎镇痛良药，其结构如式(III)所示，但长期服药会引起消化不良、胃溃疡、肝脏毒性等副作用。1989年，意大利Angelini公司研发上市了一种由布洛芬与愈创木酚合成布洛芬愈创木酚酯，在人体胃肠中不降解，而是进入血液后分解为布洛芬和愈创木酚，在体内仍然发挥布洛芬的解热、镇痛、消炎作用，同时降低其对胃肠刺激及减少了肝脏毒性。2004年，沈阳药科大学赵秀丽将布洛芬与丁香酚进行酯化得到了丁香酚布洛芬酯药用化合物，同样在体内具有抗病毒、解热、镇痛、消炎作用。而且提高了丁香酚的稳定性(中国专利公开号CN1597656A)。

目前尚未见有关连翘脂素合成为酯类化合物及其药理活性报道和记载，因此，我们通过酯化反应将连翘脂素与布洛芬进行酯化反应得到连翘脂素布洛芬酯，希望得到更稳定且具有抗病毒、解热、抗炎、镇痛等多种药理作用的新化合物。

发明内容

本发明的目的是针对以上现有技术中存在的问题而提供一种新的抗病毒化合物连翘脂素布洛芬酯，其制备方法及其应用，本发明提供的连翘脂素布洛芬酯具有抗病毒、解热镇痛、抗炎的作用，可用于制备用于治疗抗病毒、解热镇痛的药物或保健品；连翘脂素布洛芬酯的制备方法工艺简单，操作方便，适合工业化放大生产。

为实现本发明的目的，本发明一方面提供一种结构通式如式(I)所示的连翘脂素布洛芬酯化合物：

本发明另一方面提供一种连翘脂素布洛芬酯化合物的制备方法，包括如下顺序进行的步骤：

A)将布洛芬和酰基化试剂进行酰基化反应，制得布洛芬酰氯；

B)连翘脂素与布洛芬酰氯在催化剂作用下，进行酯化反应，即得。

其中，步骤A)中所述酰基化试剂选择氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷或五氯氧磷。

特别是，所述酰基化反应的反应温度为10-30℃。

尤其是，所述布洛芬与酰基化试剂的摩尔配比为1：10-12，优选为1：10。

特别是，反应时间为12-24小时，优选为15-24h。

尤其是，首先将布洛芬溶于有机溶剂后，再与酰基化试剂混合后进行所述的酰基化反应。

其中，所述有机溶剂的用量为每1mol布洛芬溶于3-4L有机溶剂中，优选为4L有机溶剂。

特别是，所述有机溶剂选择甲苯、苯、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷，优选为二氯甲烷、丙酮，进一步优选为二氯甲烷。

特别是，还包括将酰基化反应后的混合物在真空状态下进行浓缩处理，去除有机溶剂，获得所述的布洛芬酰氯。

尤其是，在减压状态下进行蒸发处理，去除所述的有机溶剂。

其中，步骤B)中所述的催化剂选择有机碱或无机碱。

特别是，所述连翘脂素与催化剂的摩尔之比为1-1.2：1，优选为1：1。

其中，所述无机碱选择碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；所述有机碱选择吡啶、三乙胺、N,N-二甲基甲酰胺或金属醇盐。

特别是，所述金属醇盐选择甲醇钠或叔丁醇钾。

其中，步骤B)中所述的连翘脂素与步骤A)中所述的布洛芬的摩尔之比为0.8-1.2：1，优选为1：1。

特别是，酯化反应温度为30-70℃，优选为40-60℃；酯化反应时间为12-24小时，优选为15-20小时。

其中，步骤B)中所述的酯化反应是将连翘脂素与布洛芬酰氯加入到有机溶剂中，在加热状态下进行所述酯化反应。

特别是，所述有机溶剂选择甲苯、苯、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷，优选为二氯甲烷或丙酮。

特别是，首先将连翘脂素溶于有机溶剂；接着加入催化剂并混合均匀；然后向混合均匀的混合物中加入步骤A)制备的布洛芬酰氯，在搅拌、加热状态下进行所述的酯化反应。