[发明专利]一种苯甲酸阿格列汀的合成方法

权利要求书

1.一种苯甲酸阿格列汀的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）2-氰基溴苄和3-甲基-6-氯尿嘧啶于甲苯中在三正丁胺存在条件下搅拌反应，冷却加水搅拌析晶，过滤水洗得到2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈；

（2）2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈与（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐、碱加入到乙醇中，搅拌反应，经过纯化后与苯甲酸成盐得到2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基}甲基)-苯甲腈单苯甲酸盐。

2.根据权利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的合成方法，其特征在于：步骤（2）中，所用的（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐的的物质的量为2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈的物质的量的1.0~1.5倍。

3.根据权利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的合成方法，其特征在于：步骤（2）中，所述的碱为碳酸氢钠或碳酸钠。

4.根据权利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的合成方法，其特征在于：步骤（1）中搅拌反应的时间为3h；步骤（2）中搅拌反应的时间为6h。

5.根据权利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的合成方法，其特征在于：步骤（1）和（2）中，反应温度为75~80℃。

6.根据权利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的合成方法，其特征在于：步骤（2）中，2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈与（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐缩合时所用的纯化方法是：将反应液过滤除去无机盐，减压浓缩成油状，用二氯甲烷溶解，再加盐酸成盐，分液 ，二氯甲烷层用水提取一遍，合并水层，再将水层用乙酸乙酯洗涤，洗完后用氢氧化钠溶液将2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基}甲基)-苯甲腈游离出来，用二氯甲烷提取，最后浓缩至干再用乙醇溶解。

7.根据权利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的合成方法，其特征在于，其具体步骤如下：

（1）2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈合成：

将摩尔比为3.5：3.50~4.0：5.00~5.50的6-氯-3-甲基尿嘧啶、 2-溴甲基苄腈和三正丁胺，以及适量的甲苯，投入至装有机械搅拌、温度计和回流管的反应容器；油浴搅拌加热至75~80℃，保温搅拌反应2~3h；停止加热，撤去油浴，水浴冷却至室温加入适量水，换冰水浴搅拌降温至0~5℃，保温搅拌20~40min，抽滤，适量水洗固体，45~55℃干燥，得黄褐色粉末状固体；

（2）苯甲酸阿格列汀合成： 

将按摩尔比0.29：0.29~0.44：0.58~1.45取2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈、（R）-3-氨基哌啶二盐酸、碳酸氢钠或者碳酸钠,以及无水乙醇适量,投入反应器中；油浴搅拌升温至内温75~80℃，保温搅拌反应5~7h，停止加热，开始降温，待温度降至60~70℃，抽滤，滤饼用适量无水乙醇洗涤，收集滤液；将滤液浓缩至干，得黄色油状物，用适量二氯甲烷溶清后，用1mol/L盐酸溶液调pH=2~3，静置，分液，分出水相；有机相用水提取，合并水相，用乙酸乙酯洗，静置分液；水相中加入适量二氯甲烷,用1mol/L氢氧化钠水溶液调pH=10~11，搅拌，静置，分出有机相，水相用二氯甲烷提取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤饼用适量二氯甲烷洗涤，收集滤液，滤液浓缩至干，得黄色油状物，加适量无水乙醇溶清，加入适量苯甲酸，搅拌升温至70~75℃，保温搅拌反应20~40min，然后停加热，搅拌降温至0~5℃，搅拌析晶2~3h，抽滤，滤饼用适量无水乙醇洗涤，刮出，放入鼓风干燥箱中45℃干燥，得苯甲酸阿格列汀。

8.根据权利要求7所述的苯甲酸阿格列汀的合成方法，其特征在于，步骤（1）中：6-氯-3-甲基尿嘧啶、2-溴甲基苄腈和三正丁胺的摩尔比为3.5：3.85：5.25。

9.根据权利要求7所述的苯甲酸阿格列汀的合成方法，其特征在于，步骤（2）中： 2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈、（R）-3-氨基哌啶二盐酸、碳酸氢钠或者碳酸钠的摩尔比为0.29：0.32：1.45。