[发明专利]一种苯甲酸阿格列汀的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种治疗 2 型糖尿病的药物苯甲酸阿格列汀：2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基}甲基)-苯甲腈单苯甲酸盐的合成方法。

背景技术

二肽基肽酶IV(DPP4) 是一种II 型膜蛋白，一种非经典的丝氨酸氨基二肽酶。其组成型表达在多种不同组织( 肠、肝、肺、肾和胎盘) 的上皮和内皮细胞上，并且也在体液中被发现。DPP4 还表达在循环T- 淋巴细胞上，且已显示其与细胞表面抗原CD-26 同义。

    根据中国公开专利文献CN 101309689的介绍，DPP4是造成 GLP-1(7-36)（胰高血糖素) 在体内代谢裂解的原因，且已证明在体外对许多其它肽(CHRH、NPY、GLP-2、VIP) 有蛋白水解活性。GLP-1(7-36) 在体内具有多种作用，包括刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、促进饱胀感以及减缓胃排空。基于其生理学特征， GLP-1(7-36) 的作用有益于预防和治疗II 型糖尿病并且潜在地有益于预防和治疗肥胖症。例如，已发现对糖尿病患者外源给予GLP-1(7-36)( 连续输注) 在该患者群体中是有效的。但是，GLP-1(7-36) 在体内会迅速降解，显示出很短的体内半衰期(t_1/2 ＝ 1.5 分钟)。而DPP4 是GLP-1(7-36) 在体内的主要降解酶。GLP-1(7-36) 通过DPP4高效地降解为GLP-1(9-36)，推测GLP-1(9-36) 充当GLP-1(7-36) 的生理拮抗剂。因此，认为体内抑制DPP4对于提高GLP-1(7-36) 的内源水平和减少其拮抗剂GLP-1(9-36) 的形成是有用的。进一步，认为DPP4 抑制剂是用于预防由DPP4 介导的病症(condition)，特别是糖尿病，更特别是II型糖尿病、糖尿病血脂异常、葡萄糖耐量降低(IGT) 状况、空腹血糖受损(IFG) 状况、代谢性酸中毒、酮病、食欲调节和肥胖、延缓该病症的进展和/ 或治疗该病症的有用药剂。

    2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基}甲基)-苯甲腈单苯甲酸盐，CA登记号850649-62-6，通用药名苯甲酸阿格列汀，是日本武田药品工业株式会社研发的一种DPP4抑制剂，已被FDA批准用于II型糖尿病的治疗，CFDA也于2013年批准了其进口制剂在国内销售。

    目前苯甲酸阿格列汀的制备方法主要有4种：

方法一：根据武田基本化合物同族专利WO2005095381A1及WO2007035629A2，以2-氰基溴苄和3-甲基-6-氯尿嘧啶为起始原料，经过如下反应得到苯甲酸阿格列汀粗品。其主要缺点在于：用到氢化钠，试剂的无水要求比较高；用到碘甲烷，剧毒；在第一步会生成副产物                                                ，在后续步骤难以除去，且会进一步生成其它副产物。

 

    方法二：中国公开专利文献CN201080013649.7有如下的合成方法。此路线的缺点在于步骤多，总体收率偏低，并且用到三氯氧磷及五氯化磷，后处理污染严重，同时所用原料N-Boc保护的（R）-3-氨基哌啶使成本提高。

 

     方法三：根据中国公开专利文献CN201080013649.7，还有如下另一种合成路线。此路线缺点也在于步骤多，收率不如方案一，所用原料N-Boc保护的（R）-3-氨基哌啶使成本提高。

 方法四：文献海峡药学2011,23.214-215有如下方法。此方案的缺点在于第二步所用的溶剂为正丁醇，反应温度过高，造成收率降低，产物中杂质含量较难达到原料药合格要求。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供了一种改进的、高效的苯甲酸阿格列汀的合成方法，该方法便于工业化生产。

本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。 本发明一种苯甲酸阿格列汀的合成方法，其特点是，包括以下步骤：

（1）2-氰基溴苄和3-甲基-6-氯尿嘧啶于甲苯中在三正丁胺存在条件下搅拌反应，冷却加水搅拌析晶，过滤水洗得到2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈；