[发明专利]一种头孢地尼中间体的制备方法

说明书

技术领域

本方法属于化学制药领域，具体涉及头孢地尼中间体的制备方法。 

背景技术

头孢地尼(cefdinir)其化学名称为(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，分子式C₁₄H₁₃N₅O₅S₂,分子量为395.42。其结构式为： 

头孢地尼是日本滕泽药品工业株式会社生产的一种抗生素，对头孢克肟结构进行改造，对葡萄球菌和链球菌属的抗菌作用与头孢泊肟酯相仿，本品对革兰氏阳性菌和阴性菌均有抗茵活性，并对大部分β-内酰胺酶稳定，所以许多耐青霉素和头孢菌素的微生物对本品敏感。用于呼吸道、耳鼻喉、泌尿系、皮肤软组织及妇科感染等,它具有广谱抗菌作用从而取得了良好的临床效果。

通常制备头孢地尼是先制备其中间体在经过反应生成头孢地尼，乙酰基头孢地尼活性酯是制备头孢地尼的一种中间体，其结构式如下： 

乙酰基头孢地尼采用活性酯法合成包括头孢地尼在内的大量氨噻肟系列头孢菌素，是目前广泛采用的一种方法。由于活性酯比酰氯的活性低，降低了酰化反应时发生异构化的几率，杂质异构体的生成减少了。

查阅文献主要有以下几种合成方法： 

CA13040604中描述以氨基噻肟酸乙酯为原料，在氢氧化钠作用下得到氨基噻肟酸钠，然后与乙酸酐反应，再在五氯化磷作用下，得到活化的氨基噻肟酰氯中间体，然后与头孢地尼母核7-AVCA进行缩合反应，得到羟基保护的头孢地尼。这种方法步骤比较长，反应中使用五氯化磷，气味大，设备易腐蚀，并且容易产生副产物和杂质，环境污染大。

中国专利CN201010111221中公开了一中乙酰基头孢地尼的制备方法，以（Z）-2-（2氨基-4-噻唑基）-2-乙酰亚胺基乙酸（ATAA）为原料，在脱水缩合剂作用下，与1-羟基苯并三氮唑（HOBT）缩合生成新活性酯中间体1-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基）-2-(乙酰氧亚氨基）乙酰氧基]苯并三氮唑（AB-AE）。然后在有机碱存在下，AB-AE与7-氨基-3-乙烯基-3头孢环-4-羧酸（7-AVCA）缩合，得到乙酰基头孢地尼。这种方法反应步骤较多，收率较低。 

中国专利CN101182327A公开了一种头孢地尼制备方法，一盐酸2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z)-(乙酰氧亚氨基）乙酸为原料，经酯化，缩合，反合成头孢地尼中间体。中国专利CN1628118A、CN1512996A和US7244842B2同样公开了一种头孢地尼制备方法。但上述专利在对（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧亚氨基乙酸活化时，对酯的要求较高，操作复杂，给环境带来了很大污染，制备的产品纯度低。 

中国专利201110429321X采用7-AVCA与头孢地尼活性新酯，在三乙胺作用反应生成乙酰基头孢地尼这种方法无毒无副作用，产率较其他方法也比较高，但是反应时间较长。 

发明内容

本发明基于现有技术中头孢地尼合中间体成方法存在的缺陷，提供一种乙酰基头孢地尼酯的制备方法，以克服现有技术中头孢地尼生产方法存在的缺陷。使得产品收率明显提高、产品纯度明显提高，适合工业化生产。 

本发明公开了一种头孢地尼中间体的制备方法，步骤如下： 

7-AVCA与头孢地尼活性新酯在DMF与甲醇的碱性体系中，在相转移催化剂的作用下，快速生成乙酰基头孢地尼酯。

本发明反应式如下： 

所述的反应采用两种有机溶剂，优选DMF与甲醇。

所述的反应，DMF与甲醇的比例为体积比1:0.5~1:2，优选1:1 

所述的反应中，所加头孢地尼酯量要多于7-AVCA，摩尔比优选7-AVCA：头孢地尼酯=1:1.20。

所述的反应中，相转移催化剂可以是聚醚、冠醚、季铵盐、叔胺、季铵碱、季膦盐等，优选四丁基溴化铵。 

所述的反应中，第一步反应完成后通过减压蒸馏，将甲醇除掉。 

所述反应中的碱可用有机碱，如三乙胺、三丁胺、吡啶等，优选三乙胺。 

本发明的优点是：7-AVCA与头孢地尼活性酯反应过程中采用两种有机溶剂做溶剂，避免了活性酯的水解，同时加入相转移催化剂，加快反应速率，大大缩短了反应时间，同时降低反应温度，反应比较彻底，产品收率高。