[发明专利]喹唑啉衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及一类喹唑啉衍生物、包含其的药物组合物、其的制备方法、和其作为药物的应用。

背景技术

激酶是细胞中重要的信号分子。激酶突变可导致多种疾病，包括免疫缺陷、癌症、心血管疾病与内分泌病症，例如帕金森氏病、代谢疾病、肿瘤发生、阿尔茨海默氏疾病、心脏疾病、糖尿病、神经变性、发炎、肾脏病、动脉粥样硬化及气道疾病。

介导细胞生长与程序化细胞死亡(细胞凋亡)的信号转导途径失调能够引起癌症的发生和发展。蛋白质激酶为大族群的蛋白质，其在调节许多不同细胞功能例如细胞生长、分化及死亡的发出信号途径上，扮演着重要角色。

蛋白质激酶的活动过度是与多种人类癌症有关联。例如，已发现Akt2激酶是过度表达于卵巢肿瘤(J.Q.Cheung等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.89：9267-9271(1992))与胰癌(J.Q.Cheung等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.93：3636-3641(1996))中，且已发现Akt3激酶是过度表达于乳腺癌与前列腺癌细胞系中(Nakatani等人，J.Biol.Chem.274：21528-21532(1999))。

已证实各种蛋白质激酶抑制剂能够有效地治疗某些癌症。例如，GleevecTM(imantinib，Novartis)可用以治疗慢性髓样白血病(CML)(Kumar等人)，Raf激酶抑制剂(BAY-43-9006)已被评估用于治疗实体瘤与髓样白血病(WO2004/022562)。

酪氨酸激酶是一组催化蛋白质酪氨酸残基磷酸化的酶，在细胞内的信号传导中起着十分重要的作用，它参与正常细胞的调节、信号传递和发育，也与肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和凋亡密切相关。酪氨酸激酶功能的失调会引起细胞增殖调节紊乱，最终导致肿瘤形成。

许多受体的酪氨酸激酶都与肿瘤的形成有关，其原因包括基因突变、染色体易位或简单的激酶过表达。

酪氨酸激酶抑制剂都是针对蛋白酪氨酸激酶的结构而设计的，大多都属于ATP(三磷酸腺苷)竞争性抑制剂，这些抑制剂通过作用于蛋白酪氨酸激酶的胞内激酶区，从而从源头上阻断了酪氨酸激酶所介导的下游信号转导，进而抑制了肿瘤的生长、肿瘤的新生血管生成以及肿瘤的转移等。

凡德他尼(Vandetanib)是一种合成的苯胺喹唑啉化合物，可同时作用于肿瘤细胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶，还可选择性的抑制其他的酪氨酸激酶，以及丝氨酸/苏氨酸激酶。

因此，靶向抑制蛋白质激酶的药物，代表针对特异分子标的的新一代化学治疗剂，且因此具有潜力，在治疗各种癌症上提供较大功效，比常规化学治疗剂具有较少副作用。

发明内容

在本发明的一个方面中，本发明提供了一种式(I)的化合物或其药学可接受的盐：

其中

R₁为-O(CH₂)_nR₃，

其中

n为0、1、2、3、4或5，

R₃为：

(1)任选被R^a和/或R^b取代的芳基如苯基，

其中R^a和R^b各自在每次出现时彼此独立地选自：卤代烷基如三氟甲基，氰基，和饱和杂环烷基、如含一个或多个选自O、N和S的杂原子的饱和杂环烷基如吗啉子基(morpholino)，或者R^a和R^b一起形成-O-CH₂-O-；

(2)任选被R^c和/或R^d取代的杂芳基，其中R^c和R^d各自在每次出现时彼此独立地选自：烷基，和饱和杂环烷基-羰基、如含一个或多个选自O、N和S的杂原子的饱和杂环烷基-羰基、如吗啉子基-羰基；

(3)-NR^eR^f，其中R^e和R^f各自在每次出现时彼此独立地选自氢或烷基，前提是两者不同时为氢，或者R^e和R^f一起形成-(CH₂)₄-；或者