[发明专利]替卡格雷无定形的制备

说明书

技术领域

本发明涉及固体化学领域，具体涉及替卡格雷无定形及其制备方法。

背景技术

替卡格雷是一种新型的，具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平 滑肌细胞上的嘌呤2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服 使用后起效迅速，因此能有效改善急性冠心病患者的症状。其化学名为 (1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3H-[1,2,3]三唑 [4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，其化学结构如式(I)所示:

PCT申请WO 200192262公开了替卡格雷无定形为晶型α，晶型α在玻璃化转变温度前结晶 成晶型I，II，III，IV中的其中一种，说明PCT申请WO 200192262中公开的无定形不稳定， 容易转化成晶型。

PCT申请WO 2014/083139公开了在20-25℃下替卡格雷溶解于甲醇中，形成溶液，所形 成的溶液在真空度5mm Hg下减压旋蒸，控制温度45-50℃，获得替卡格雷无定形。高真空度 下旋蒸过程中容易爆沸，且获得的替卡格雷无定形热稳定性差。

PCT申请WO 2014/083139对比实施1替卡格雷在40-45℃溶于二氯甲烷中，45-50℃下真 空旋蒸，所得粉末45-50℃下真空干燥，干燥后的替卡格雷白色粉末为结晶物。对比实施例2 替卡格雷在65-70℃溶于二氯甲烷中，50-55℃下真空旋蒸，所得粉末50-55℃下真空干燥， 干燥后的替卡格雷白色粉末为结晶物；对比实施例3替卡格雷在65-70℃溶于乙酸乙酯中， 50-55℃下真空旋蒸，所得粉末50-55℃下真空干燥，干燥后的替卡格雷白色粉末为结晶物。

目前尚未有文献报道直接从溶剂中析出替卡格雷无定形。

发明内容

本发明上下文中，“约”或“大约”是指数值在+/-10％以内或+/-5％以内。

本发明上下文中，“室温”是指温度20摄氏度至35摄氏度之间。

本发明的目的是提供一种从溶剂中析出替卡格雷无定形的方法。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种替卡格雷无定形的制备方法，包括以下步骤：室温下，把替卡格雷粗品加入1,4-二 氧六环中，加热至约50℃至70℃，搅拌溶解形成溶液，将上述溶液在45-50℃下减压旋蒸除去 约30％至约40％的1,4-二氧六环，然后将剩余的溶液一次性倒入约-10摄氏度搅拌中的正己烷 中，收集晶体。

所制备得到的替卡格雷无定形粉末其X-射线衍射图如图1所示。

在本发明的一个实施方案中，所述替卡格雷粗品与1,4-二氧六环的质量∶体积比为1g/5 ml～1g/15ml，优选为1g/10ml。

在本发明的一个实施方案中，所述替卡格雷粗品与正己烷的质量∶体积比为1g/10ml～ 1g/40ml，优选1g/20ml～1g/30ml。

在本发明的一个实施方案中，所述搅拌是指搅拌速度300rmp以上，优选500rmp。

在本发明的一个实施方案中，优选的在环己烷中预先加入少量新鲜制备的替卡格雷无定 形，所述替卡格雷无定形的制备方法包括：在20-25℃下，替卡格雷溶解于甲醇中，形成溶液， 所形成的溶液在真空度5mm Hg下减压旋蒸，控制温度45-50℃，获得替卡格雷无定形。

在本发明的一个实施方案中，替卡格雷无定形的制备方法，其方法包括：在反应容器1中，将 500mg替卡格雷粗品加入20mL的1,4-二氧六环中，65℃加热溶解。将上述溶液在约50℃ 下减压旋蒸除去约35％的1,4-二氧六环；在反应容器2中，将正己烷(40ml)冷却至约-10摄 氏度，加入约5mg由实施例3新鲜制备的替卡格雷无定形，搅拌速度调至约400rmp/min；然后 将反应容器1剩余的溶液一次性倒入反应容器2中，析出大量固体，约5分钟后即过滤。

发明有益效果：

本发明首次能够直接从溶剂中析出替卡格雷无定形，工艺稳定可控，且制备得到的替卡 格雷无定形稳定性好，在40℃，相对湿度RH90％±5％条件下放置30天未转变成其它固体形 态。

附图说明

图1示由实施例2所制备的替卡格雷无定形的粉末X-射线衍射图。