[发明专利]mPEG-SC20K-HM-3多肽注射液及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及具有抑制肿瘤血管生成、具有整合素亲和性和结合能力的mPEG-SC_20K-HM-3多肽注射液及其制备方法和用途，该整合素阻断剂聚乙二醇修饰多肽可用于治疗实体肿瘤的药物中。 

背景技术

研究表明，实体瘤的生长依赖于新生血管生成，新生血管不仅可以提供肿瘤所需要的营养和氧气，排泄代谢产物，而且是远处转移的途径。因此，阻断新生血管形成可能成为阻止肿瘤生长和转移的手段，从而激发了对促血管生成分子和抗血管生成分子的广泛研究。 

相比传统肿瘤治药物疗，肿瘤血管生成抑制剂最大优点在于：①选择性作用于血管内皮细胞，全身毒副作用小；②靶细胞为血管内皮细胞，药物易从血液中到达与之接触发生作用；③血管内皮细胞无或少突变，不易产生耐药性，可长期用药；④可与放化疗方法联合应用并减轻后者的毒副反应。 

HM-3(Ile-Val-Arg-Arg-Ala-Asp-Arg-Ala-Ala-Val-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Arg-Gly-Asp)是一种肿瘤血管生成抑制剂，是具有整合素、肝素亲和性和结合能力的多肽，能有效抑制内皮细胞的迁移、抑制肿瘤新生血管的生成，对实体肿瘤包括胃癌、肝癌和肺癌等具有良好的的效果，为了延长多肽HM-3的半衰期我们采用不同分子量的聚乙二醇对此多肽进行了修饰，发现mPEG-SC_20k-HM-3具有延长了HM-3半衰期，但又不影响其体内外活性的特点，mPEG-SC_20K-HM-3是一种聚乙二醇修饰的整合素阻断剂HM-3，其中mPEG-SC(单甲氧基聚乙二醇-琥珀酰亚胺碳酸酯)的分子量为20000，mPEG-SC_20K-HM-3多肽与双缩脲反应溶液显紫红色，性状为白色或类白色的块状物或无定型粉末，易溶于水。中国专利申请201110370529.9一种聚乙二醇修饰的整合素阻断剂HM-3及其应用公开了mPEG-SC_20K-HM-3及其制备方法和用途，但mPEG-SC_20K-HM-3原料药状态在4℃存放一年，其含量明显下降，有关物质增多，并且每次使用前需将原料药加以注射用生理盐水或5％葡萄糖溶解，极大的降低了药品的使用便利性；并且实施注射时药品要暴露在没有洁净度要求的空气中，空气中的微粒和微生物会污染药物，对患者造成潜在的危害。因此选择合适的辅料，改进制备工艺及给药方式，开发mPEG-SC_20K-HM-3多肽的注射制剂具有必须性和良好的应用前景。 

发明内容

1、发明目的 

本发明公开了一种mPEG-SC_20K-HM-3多肽注射液及其制备方法和用途，所制备的多肽mPEG-SC_20K-HM-3注射剂可实现稳定性好、药理作用强且给药方便，对肝癌、胃癌、肺癌等多种肿瘤的治疗有作用。 

2、技术方案 

基础物质：mPEG-SC_20K-HM-3(整合素阻断剂聚乙二醇修饰多肽)是一种肿瘤血管生成抑制剂，是具有整合素亲和力的多肽，序列为mPEG-SC-Ile-Val-Arg-Arg-Ala-Asp-Arg-Ala-Ala-Val-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Arg-Gly-Asp，其分子量范围为21500-22500道尔顿。本发明所用的mPEG-SC_20K-HM-3按照专利申请201110370529.9一种聚乙二醇修饰的整合素阻断剂HM-3及其应用所公开的内容进行制备得到。 

mPEG-SC_20K-HM-3多肽注射液，其组成及重量份数为：100份mPEG-SC_20K-HM-3多肽、0.3～6份稳定剂、0.5～5份缓冲剂、1～6份等渗调节剂，溶剂为水，其中mPEG-SC_20K-HM-3多肽整合素阻断剂的序列为mPEG-Ile-Val-Arg-Arg-Ala-Asp-Arg-Ala-Ala-Val-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Arg-Gly-Asp，分子量范围为500-20000。 

本发明中的溶剂在整个注射液中的重量百分比不重要，其主要作用只是将多肽mPEG-SC20K-HM-3进行溶解并定容到实验时所能精确到的溶液的体积，便于实验也便于后边pH值的调整。