[发明专利]一种羟甲烟胺冻干粉针制剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体是一种羟甲烟胺冻干粉针制剂的制备方法。

背景技术

羟甲烟胺(Nicotinhydroxylmethylamide)，化学学名为吡啶-3-羟甲基烟酰胺，是一种利胆保肝药物，具有抗菌消炎作用，同时因其代谢产物能舒张血管、降低血脂而具有前体药物的作用。临床上广泛用于治疗胆囊炎、胆管炎、胆道结石合并感染、肝源性黄疸、流行性肝炎恢复期，以及胃十二指肠炎、结肠炎、急性肠炎、胃溃疡等的治疗。

随着本品药理与毒性研究的深入，其药用功能逐步探明。本品为利胆保肝药，能促进胆汁的分泌，加强胆囊收缩，解除胆道口括约肌痉挛，同时对胆总管结石也有一定的排石作用。本品有保肝和防止肝脏脂肪变性和损害、及保护烟酸对肝实质的作用，其对肝脏碱性磷酸酯酶和ATP酶无影响，对酸性磷酸酯酶略有曾活的作用。本品能促进一些脂溶性化合物的吸收，用于自身免疫性疾病治疗的环孢菌素A价格昂贵、口服吸收差、生物利用度和药物动力学参数个体差异较大，同服环孢菌素A与本药后，因胆汁可促进环孢菌素A，故本品可促进环孢菌素A的吸收。本品是胆道系统的一种特效消炎杀菌剂，可有效地抗双球菌、化脓性球菌、肠球菌以及大肠杆菌的感染。本药与其他利胆药物相比较，具有利胆作用强、毒性低，解痉、镇痛作用较强的特点。

目前国内临床上常用的是羟甲烟胺片剂、羟甲烟胺胶囊、以及羟甲烟胺针剂，羟甲烟胺冻干粉针市面上并不常见。与羟甲烟胺片剂、胶囊相比，羟甲烟胺针剂、冻干粉针生物利用度更高，而针剂不易长期保存，故羟甲烟胺冻干粉针的生产能更适应市场的需求。

冷冻干燥目前广泛用于生物制品的保存。但是存在升华干燥速率低、整个冻干过程时间长、能耗大等不足，因此优化和改进冻干过程是当前面临的重要问题。干燥过程中应尽量提高样品温度，因为样品温度每升高1℃，升华干燥时间将缩短13％。

专利号为CN 101612129 B的注射用羟甲烟胺冻干粉针制剂及其制备方法，虽然提出了-35℃～-40℃的低温快速冷冻，干燥30～36小时的冷冻干燥的加工方法，水分控制在2.28％～3％，虽然该方法能制得羟甲烟胺冻干粉针，但是该方法的冻干时间长、能耗较高。

当前，冷冻干燥冻结参数的确定多参考共晶点温度或玻璃化转变温度。玻璃化转变温度是液体物料连续地固化成玻璃体的温度，其是在封闭环境下测得的，并不能真实的反应非晶态冻干产品的特性；而共晶点是结晶态物料中水分和药液完全冻结成晶体的温度，现有测量共晶点温度的科学方法，如差示扫描量热仪法、电阻法，对共晶点测量会有一定局限性。为了解决以上问题，本发明采用冻干显微镜检测物料的过冷度及崩解温度，以此来确定冻干工艺参数。

发明内容

本发明的目的是提供一种冻干时间较短、能耗较低的羟甲烟胺冻干粉针制剂的制备方法。

为了达到上述目的，本发明提供了一种羟甲烟胺冻干粉针制剂的制备方法，包括制备羟甲烟胺溶液，检测合格后分装于西林瓶中，将西林瓶放到冻干机中进行冷冻干燥，其特征在于，所述的冷冻干燥包括：

步骤1：过冷冻阶段：设置搁板温度为-2℃～-10℃，保持30-60分钟；

步骤2：预冻阶段：设置搁板温度为-20℃～-35℃，保持2～3小时；

步骤3：升华干燥阶段：设置搁板搁板温度为0～5℃，冻干箱内压力20～102Pa，保持9-14小时；

步骤4：解析干燥阶段：升高搁板温度至25～30℃，冻干箱内压力为20～102Pa，保持2-3小时，抽真空，真空压塞，即得羟甲烟胺冻干粉针制剂。

优选地，所述的羟甲烟胺溶液的浓度为40mg/mL-50mg/mL。

优选地，所述的羟甲烟胺溶液的制备方法包括：称取羟甲烟胺置于无菌容器中，加入注射用水，搅拌溶解，药液加入活性炭，搅拌，过滤脱炭，得到羟甲烟胺溶液。

本发明首先通过冻干显微镜，采用速冻的方法，确定高纯度的羟甲烟胺的过冷度为15.7℃～23.8℃。过冷度(ΔT)是指物料中的水由液态向固相转变的温度T_c与水的冰点T_f的差值，即ΔT＝T_f-T_c。过冷度并不是一个固定值，水处于过冷态时，冰晶核形成的过程，会随检测环境、物料的纯度、器皿的洁净度以及物料的装样量不同而不同，因此过冷度会呈一定区间。在冻干显微镜中以液氮作为冷源，传热传质较好，在生产中使用的冻干机一般以风冷或水冷作为冷源，其传热传质没有冻干显微镜中那么快，所以在生产用冻干机中过冷度并没有这么大，在本发明中冻干实验的过冷度为8.3℃～11.3℃。