[发明专利]瑞替加滨微丸胶囊及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药制剂领域，具体而言，本发明涉及一种瑞替加滨微丸胶囊及其制备方法。

背景技术

瑞替加滨(Retigabine，商品名Potiga)化学名为N-[2-氨基-4-(4-氟苄氨基)苯基]氨基甲酸乙酯，是一种成年人癫痫部分发作的辅助治疗药物，于2011年6月10日被美国FDA批准上市，上市剂型为片剂。

然而，由于瑞替加滨为难溶性药物，口服生物利用度仅为60％，这不仅造成药物的浪费而且大剂量服用药物容易产生许多副反应。另一方面，经实验研究发现，瑞替加滨现有剂型在长期存放过程中有溶出变慢的现象。

因此，目前的瑞替加滨药物制剂仍有待改进。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种瑞替加滨微丸胶囊，处方先进，脆碎度底，载药量高，且产品质量稳定，相较于市售片剂，具有更好的体外溶出稳定性，无溶出变慢现象，生物利用度更高，有关物质更少。

在本发明的一个方面，本发明提出了一种瑞替加滨微丸胶囊。根据本发明的实施例，所述微丸胶囊由瑞替加滨微丸填充得到，并且所述瑞替加滨微丸包括空白丸芯、含药层及包衣层，其中，所述空白丸芯为16-44重量份，所述含药层包括49-74重量份的瑞替加滨、2-16重量份的粘合剂和0.5-8重量份的崩解剂，所述包衣层为2-8重量份。

根据本发明的具体实施例，所述空白丸芯为16-32重量份，所述含药层包括61-74重量份的微粉化瑞替加滨、2-6重量份的粘合剂和0.5-3重量份的崩解剂，所述包衣层为2-5重量份。

根据本发明的实施例，所述瑞替加滨微丸中，水分占微丸总质量的0.1-1.0％。本发明人发现，当微丸水分小于0.1％时，产品的脆碎度大幅降低，造成收率大幅降低，当微丸水分大于1.0％，其在长期存储过程中溶出变慢，有关物质增加。水分主要来源于微丸制备过程中的水溶剂，以及物料因吸湿吸水所含有的水分。

根据本发明的具体示例，本申请人经研究发现，控制瑞替加滨微丸的水份在微丸总质量的0.1-0.5％内，可以对产品的脆碎度产生意料不到的技术效果，既可以防止微丸在干燥时因破裂而造成收率较低的现象，又解决了存储过程中现有制剂所出现的溶出变慢的问题，并且可以减少有关物质的生成，增加制剂的稳定性。

根据本发明的实施例，所述瑞替加滨可以被微粉化，含有微粉化的瑞替加滨的制剂可以进一步提高产品的生物利用度，以减少过多药物的浪费服用，以及大剂量给药出现的不良反应。根据本发明的具体实施例，微粉化瑞替加滨的粒径D₉₀为1-100μm，优选为4-20μm。

根据本发明的具体实施例，微粉化包括球磨粉碎、振动膜粉碎或气流粉碎等制药微粉化技术。微粒的粒径可以采用激光粒径仪(Mastersizer20000)测定。

根据本发明的实施例，所述空白丸芯是指不含药物成分的、供制备微丸必需的起模母粒，可以选自微晶纤维素球、蔗糖丸芯，蔗糖-淀粉丸芯和乳糖丸芯，优选微晶纤维素丸芯。

根据本发明的实施例，所述粘合剂可选自淀粉浆、甲基纤维素(MC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙甲纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)中的至少一种，优选羟丙甲纤维素(E5)。

根据本发明的实施例，所述崩解剂可以选自交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)中的至少一种，优选交联羧甲基纤维素钠。

正如本发明的实施例部分所证明的，作为微丸胶囊的内容物，本发明实施例1中制备得到的瑞替加滨微丸，微丸表面光洁度高、外观圆整、粒径均一、硬度适中，存储稳定性高，并且所述的瑞替加滨微丸相较于市售片剂，具有较高的溶出度，生物利用度也得到了极大的提高。

在本发明的另一方面，本发明还提出制备瑞替加滨微丸胶囊的方法，微丸采用液相层积法，其包括：

(1)含药混悬液的制备：向去离子水中加入处方量的经微粉化技术处理的粘合剂、瑞替加滨、崩解剂，持续搅拌，过筛，得含瑞替加滨的药物混悬液；

(2)将含瑞替加滨的药物混悬液加载至空白丸芯上；

(3)将包衣层加载至载药层上；

(4)干燥；

(5)填胶囊。

根据本发明的具体示例，干燥后微丸中的水分占微丸总质量的0.1-0.5％。