[发明专利]抗病毒药物及其药物组合物

权利要求书

1.一种药用原料药，其活性成分为以下式I化合物：

2.根据权利要求1的药用原料药，其中含有97％以上的式I化合物。

3.根据权利要求1的药用原料药，其中还含有作为杂质存在的以下式Ia化合物：

4.根据权利要求1的药用原料药，其中还含有作为杂质存在的以下式Ib化合物：

5.一种药物组合物，其是由权利要求1所述药用原料药和药用辅料一起制备得到的。

6.一种药物组合物，其中包括作为活性成分的如下式I化合物

以及药用辅料。

7.如下式Ia化合物

在制备用于检测以如下式I化合物为活性成分的药用原料药

或者以该式I化合物为活性成分制成的(例如由该药用原料药制成的)药物组合物的对照品中的应用。

8.如下式Ib化合物

在制备用于检测以如下式I化合物为活性成分的药用原料药

或者以该式I化合物为活性成分制成的(例如由该药用原料药制成的)药物组合物的对照品中的应用。

9.控制药品质量的方法，所述的药品是以式I化合物为活性成分的药用原料药或者由该药用原料药制备成的药物组合物，该方法包括使该药品中的杂质式Ib化合物控制在一定范围内，以使该药品在长期贮藏过程中杂质式Ia化合物呈现低的增长。

10.制备本发明第一方面任一实施方案所述药用原料药的方法，该方法包括以下步骤：

(1)向N-喹啉酰基-L-天门冬氨酸、3-异丙基-3-[(2S，3S)-2-羟基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁酯、苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)鏻氟磷酸盐和1-羟基苯并三唑的无水二甲基甲酰胺的搅拌溶液中加入N，N-二异丙基乙胺，在室温下搅拌使反应完全，反应物用乙酸乙酯稀释，并用水、2％硫酸氢钾、5％碳酸氢钠和饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，用硅胶柱色谱以乙酸乙酯提纯，得到3-异丙基-3-[(2S，3S)-2-羟基-3-(N-喹啉酰基-L-天门冬酰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁酯(即式Ia化合物)

(2)在室温、氮气氛下，使二环己基碳化二亚胺、3-异丙基-3-[(2S，3S)-2-羟基-3-(N-喹啉酰基-L-天门冬酰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁酯(即式Ia化合物)、无水亚磷酸在无水吡啶中混合，在60℃搅拌反应后，减压蒸发溶剂，以碳酸氢钠水溶液处理，于室温下激烈搅拌1小时，滤出沉淀物，以水洗涤，以浓盐酸酸化滤液至约pH1.5；以乙酸乙酯萃取吸收产物，有机物经无水硫酸镁脱水，溶剂蒸发，得到3-异丙基-3-[(2S，3S)-2-次膦羧氧基-3-(N-喹啉酰基-L-天门冬酰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁酯(即式Ib化合物)

(3)使3-异丙基-3-[(2S，3S)-2-次膦羧氧基-3-(N-喹啉酰基-L-天门冬酰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁酯(即式Ib化合物)在六甲基二硅胺烷中的悬浮液于120±5℃下搅拌使反应混合物转呈均质化，添加双(三甲硅烷基)过氧化物，接着在上述温度下搅拌1小时；反应混合物冷却至室温后，真空蒸发至干；残余物溶于甲醇中，减压蒸发至干，再溶于0.1M碳酸氢钠水溶液中，所得混合物以浓盐酸酸化至约pH1.5，经氯化钠饱和，以乙酸乙酯萃取。合并的有机相经无水硫酸镁脱水，蒸发至干，得到3-异丙基-3-[(2S，3S)-2-膦羧氧基-3-(N-喹啉酰基-L-天门冬酰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁酯

(4)在室温下将3-异丙基-3-[(2S，3S)-2-膦羧氧基-3-(N-喹啉酰基-L-天门冬酰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁酯加至碳酸氢钠水溶液中，搅拌直至溶液变澄清；加异丙醇，搅拌混合物，过滤；所得滤液在55-60℃真空下蒸馏去除溶剂；使物料冷却至25-35℃，添加异丙醇，升温至55-60℃，真空蒸馏除溶剂，干燥，所得固体用异丙醇洗涤，再在70-75℃的真空下蒸发至干燥，即得式I所示二钠盐化合物为3-异丙基-3-[(2S，3S)-2-膦羧氧基-3-(N-喹啉酰基-L-天门冬酰基)氨基-4-苯基丁基肼基甲酸叔丁酯二钠

(5)纯化：使步骤(4)所得产物加至庚烷：乙酸乙酯＝10∶2～5的混合溶剂中，在70-75℃下搅拌1-3小时，冷却至室温，滤出固体析出物，用庚烷20ml分2次洗涤，再在60℃、真空下蒸发至干燥，即得；任选地根据需要重复本步骤(5)。