[发明专利]抗病毒药物及其药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗病毒药物及其药物组合物，具体涉及抗人类免疫缺乏病毒(HIV)的药物及其药物组合物，特别是涉及一种可作为逆转录病毒蛋白酶抑制剂的药物，该逆转录病毒蛋白酶抑制剂具有式I所示的化学结构。 

背景技术

人类免疫缺乏病毒(HIV)是一种导致AIDS及其相关病变的病原性反转录病毒。由于HIV的发现，对抗AIDS的抗病毒化学疗法的发展已成为积极研究重点。有关AIDS的分子目标的研究参见Mitsua等人的文献(Science，1990，pp.1533-154)。HIV蛋白酶(HIV PR)及天门冬胺酰基蛋白酶首先被克拉玛(Kramer)等人(Science231，1580(1986))认为是AIDS疗法的可能目标。从此以后，即广泛地确认HIV PR抑制剂在治疗AIDS时作为有效制剂的潜在用途，有关HIV PR的医疗用途参见托马希里(Tomaselli)等人的文献(Chimica，Oggi，1991年5月，pp.6-27)及J.P.胡弗(Huff)等人的文献(J.Med.Chem.34，2341-2327(1991))。在传统模拟天门冬胺酰基蛋白酶的过渡状态中，羟基乙烯、二羟基乙烯、羟基乙胺和次膦酸电子等排物(Bostere)似乎和HIV PR具有最大亲合力。许多HIV PR的抑制剂已在不同细胞系统中，在毫微摩尔范围的浓度呈现抗病毒活性，且已说明在专利文献中。 

HIV蛋白酶在病毒复制过程中的主要作用是将gag和gag-pol基因产物裂解成病毒成熟所需要的结构蛋白(基质、壳、核壳)和酶类(蛋白酶、整合酶、逆转录酶)，从而进一步完善病毒结构。蛋白酶抑制剂(PI)就是阻止前体蛋白质裂解，导致无感染病毒颗粒的堆积。 

药效构象研究表明，这类化合物的作用机制是主要以氢健的方式分别与蛋白酶的Asp25，Cly27和Asp29残基相互作用，与蛋白酶活性基团中的氨基酸残基形成体相互作用，从而达到抑制蛋白酶活性的目的，进而阻遏了艾滋病病毒的复制，达到抗病毒作用。蛋白酶抑制剂可进入包括外周血在内的多种组织器官而发挥抗病毒作用，因而疗效深入而持久。 

目前，已在临床广泛应用的HIV蛋白酶抑制剂有：沙奎那韦(saquinavir)、茚地那韦(indinavir)、利托那韦(ritonavir)、奈非那韦(nelfinavir)、安普那韦(amprenavir)和洛匹那韦(lopinavir)。2003年又有atazanavir和fosamprenavir两个新的蛋白酶抑制剂通过了美国FDA的审批。由Bristol-Myers Squibb公司研发的atazanavir是一种每天只需服用一次的全新的蛋白酶抑制剂。它对胰岛素和脂肪代谢影响非常小，病人没有腹泻等副作用。能轻度增加胆红素水平，个别患者出现黄疸等，但病人很少因此而停止用药。 

这些蛋白酶抑制剂虽然能抑制HIV复制，但不能彻底消灭体内的病毒，也不能阻止体内耐药毒株的出现和传播。蛋白酶抑制剂PI应用后不仅体内病毒的数量明显下降，同时淋巴细胞中T辅助细胞-CD4细胞则有所增加。然后长期使用这些蛋白酶抑制剂产生明显的毒副作用和耐药性。脂代谢紊乱是多种副作用中最突出且最复杂的，临床表现为面部和外周脂肪消耗，腹、背、胸部脂肪积聚。病人出现高甘油 三酯血症和高胆固醇血症、乳酸和血糖升高、对胰岛素产生耐药性等。其次是耐药性，尤其是交叉耐药性是导致临床治疗失败的一个主要原因。研究表明，发生PI耐药的机制比NRIT和NNRTI更复杂，往往涉及多点基因突变。一般来说，蛋白酶底物结合区单一突变，可使病毒对药物的耐受性增加10倍。若蛋白酶S1亚区82位缬氨酸或84位异亮氨酸被取代，则耐受性可增至30倍，如果82与84位残基同时突变，可使药物治疗效果下降100倍。使高剂量PI会比使用低剂量PI延迟耐药性的产生，与核苷类药物的联合应用也能减少耐药性的产生。还有耐药性的产生也由于高的病毒复制速率，逆转录酶在逆转录过程中的出错和在蛋白酶抑制剂的选择性作用下的进化结果。另外PI其复杂的服用方法、心血管疾病高风险使它不适应于依从性差、糖尿病、心血管疾病的患者。 

已知以下式I化合物是一种有效的逆转录病毒蛋白酶抑制剂