[发明专利]一种由含两个原酸酯五元环的交联剂制备的核交联胶束及其合成方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种由含两个原酸酯五元环的交联剂制备的核交联胶束及其合成方法与应用，属于聚合物载体与缓控释材料技术领域。 

背景技术

近年来，聚合物胶束因其高效、长效和安全等特点，在输送抗癌药物等方面引起了广泛的研究兴趣。然而，胶束的应用却受到纳米结构不稳定的限制，静脉注射给药后，胶束浓度降低，低于临界胶束浓度(CMC)后发生胶束的分解。因此提高胶束的稳定性是一个很重要的研究方向。 

核交联胶束可以作为固定胶束的一种有效手段(中国专利CN 101265311A)，然而交联胶束具有高度的稳定性，不利于包含在其中的药物的释放，从而影响治疗效率，因此Wooley’s等研究制备出响应性交联胶束。通过加入pH响应型交联剂，使交联胶束在肿瘤组织降解，从而达到靶向给药的作用。pH响应型交联剂中含有对酸敏感的化学键，其中以原酸酯键为敏感基团的交联胶束研究较少。 

发明内容

本发明目的就是为了提供一种由含两个原酸酯五元环的交联剂制备的核交联胶束及其合成方法与应用。 

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案： 

本发明由含两个原酸酯五元环的交联剂制备的核交联胶束的结构如化学式Ⅰ所示： 

式中，X表示数值20-120。 

本发明的由含两个原酸酯五元环的交联剂制备的核交联胶束的合成线路(化学式Ⅰ)如下所示： 

本发明通过嵌段共聚物聚乙二醇-聚甲基丙烯酸N-琥珀酰亚胺酯(PEG-b-PNSM)在水溶液中自组装形成胶束结构，根据亲疏水嵌段比例不同导致胶束尺寸不同，并在自组装过程中负载药物，然后加入交联剂4，4’-二亚甲基氧-二-(2-氨基乙氧基-1，3-二氧戊烷)(交联剂制备方法如专利CN103804339A所述)制得负载药物的交联胶束。 

本发明由含两个原酸酯五元环的交联剂制备的核交联胶束的合成方法，包括以下步骤： 

(1)嵌段共聚物胶束的制备 

将嵌段共聚物聚乙二醇-聚甲基丙烯酸N-琥珀酰亚胺PEG-b-PNSM溶于有机试剂中，然后搅拌滴加10-20mL浓度为50mM，pH为7.4的磷酸盐缓冲液，滴加完毕后剧烈搅拌1h，溶液转移至截留分子量为3500的透析袋内，以蒸馏水作 为透析液透析48h，然后将袋内溶液转移至50mL离心管内，冷冻干燥，得到嵌段共聚物胶束； 

(2)嵌段共聚物交联胶束的制备 

将上述制备好的嵌段共聚物胶束溶于有机溶剂与水的等体积混合溶剂中，加入交联剂4，4’-二亚甲基氧-二-(2-氨基乙氧基-1，3-二氧戊烷)，继续搅拌48h，溶液转移至截留分子量为3500的透析袋内，以蒸馏水作为透析液透析48h，袋内溶液冷冻干燥，得到嵌段共聚物交联胶束 

所述的聚乙二醇-聚甲基丙烯酸N-琥珀酰亚胺PEG-b-PNSM与交联剂4，4’-二亚甲基氧-二-(2-氨基乙氧基-1，3-二氧戊烷)的投料质量比为(100-0.01)：1。 

所述的有机溶剂选自四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或者二氧六环。 

一种聚合物交联胶束药物组合物，包括由含两个原酸酯五元环的交联剂制备的嵌段聚合物核交联胶束，以及至少一种掺入在该胶束中的活性剂；其中所述的活性剂选自抗炎药、癌症化疗药物、免疫抑制剂、代谢药物、抗过敏药物、肝病治疗药物、神经系统治疗药物或者循环系统疾病治疗药物。 

将所述的活性剂掺入到两亲性嵌段聚合物交联胶束中的方法包括搅拌、加热、超声波、溶剂蒸发或者渗透处理。 

所述的癌症化疗药物选自紫杉醇、阿霉素、环孢霉素、喜树碱或者卡莫司汀。 

本发明的有益效果： 

本发明合成的由含两个原酸酯五元环的交联剂制备的核交联胶束具有良好的酸敏感性，生物相容性和生物可降解性，可以在酸性环境下降解迅速，能够较快的释放包埋在其中的药物，在靶向治疗领域具有良好的应用前景。 

附图说明

图1为实施例2中嵌段共聚物胶束的临界胶束浓度。 

图2为实施例3中交联胶束的核磁验证。 

图3为实施例3中交联胶束的DLS验证；其中，图A、B、C为稀释5000倍后的交联胶束(CLM1、CLM2、CLM3)及未交联胶束(NCLM1、NCLM2、NCLM3)的尺寸变化，其起始胶束浓度均为0.5mg/mL。 

图4为实施例4中嵌段共聚物胶束pH依赖的尺寸变化。