[发明专利]一种改进的制备Xa因子抑制剂的方法

权利要求书

1.一种制备5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(I)的方法，

其包括：4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-吗啉-3-酮盐酸盐(II)与5-氯噻吩-2-羰基氯(III)在卤代烃与水的混合溶剂中，在无机碱存在下进行酰化反应

2.根据权利要求1所述的方法，所述卤代烃为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷或1,2-二氯乙烷或其组合，所述无机碱为氢氧化钠、碳酸钠或者碳酸氢钠或其组合。

3.根据权利要求2的方法，所述混合溶剂中二氯甲烷与水的体积比(V/V)为大约1:1至大约5:1。

4.根据权利要求3的方法，所述混合溶剂中二氯甲烷与水的体积比(V/V)为大约2:1。

5.根据权利要求1的方法，相对于每克的4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-吗啉-3-酮盐酸盐(II)，所述卤代烃与水的混合溶剂的体积为大约10ml至大约20ml。

6.根据权利要求1所述的方法，所述酰化反应的加料顺序为最初加碳酸钠水溶液，在室温下添加4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-吗啉-3-酮盐酸盐，搅拌溶清后再滴加氯代噻吩羧酰氯(III)的二氯甲烷溶液。

7.根据权利要求1所述的方法，所述酰化反应在大约15℃至大约50℃下进行，或者所述的酰化反应在大约20℃至大约35℃下进行。

8.根据权利要求1所述的方法，所述的5-氯噻吩-2-羰基氯(III)采用以下方法制备得到，其包括，5-氯噻吩-2-甲酸在甲苯中，在少量N,N-二甲基甲酰胺催化下与二氯亚砜发生氯化反应，其特征在于：氯化反应的温度为大约65℃至大约85℃。

9.一种纯化权利要求1-9中任一项所述的方法制备得到的5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(I)的方法，其包括：

a)将利伐沙班粗品加入到85％至95％的乙酸水溶液中，

b)升温至70摄氏度至100摄氏度，搅拌溶清后，

c)滴加纯化水，滴加完毕后，

d)降温，析晶，过滤。

10.根据权利要求9所述的纯化方法，其包括：将利伐沙班粗品加入90％的乙酸水溶液，体系升温至85℃至溶清；溶清后于该温度下滴加纯化水，滴加完毕后体系降至室温，搅拌析晶2.0h；析晶结束后，析晶液减压过滤，湿品采用适量的纯化水洗涤，于50℃下真空干燥。