[发明专利]一种改进的制备Xa因子抑制剂的方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种改进的制备利伐沙班及其中间体的方法。

背景技术

利伐沙班，化学名称为5-氯-氮-((5S)-2-氧-3-[-4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1,3-唑烷-5-基-2-噻吩-羧酰胺，其化学结构如式(I)所示

利伐沙班可竞争性抑制游离和结合的Xa因子以及凝血酶原活性，以剂量-依赖方式延长活化部分凝血活酶时间板(PT)和凝血酶原时间(aPTT)，主要用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成(VTE)。在美国，用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)的形成。在日本，用于预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和非中枢神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合症复发的风险等。

PCT申请WO 2001047919首次公开了利伐沙班或其可药用盐，水合物或盐的水合物，还报道了由4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-唑烷-3-基]苯基}-吗啉-3-酮盐酸盐(II)与5-氯噻吩-2-羰基氯(III)反应制备利伐沙班，该方法的不足之处在于使用致癌的吡啶作为溶剂碱，且需要采用复杂的色谱提纯，不适合工业化生产。

发明内容

术语定义

术语“室温”是指温度为大约15℃至大约35℃。

在本发明的上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％、2％、5％、7％、8％、10％、15％或20％等差异。

发明详述

一种制备5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(I)的方法，

其包括：4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-吗啉-3-酮盐酸盐(II)(下文称氨基甲基噁唑烷酮盐酸盐)与5-氯噻吩-2-羰基氯(III)在卤代烃与水的混合溶剂中，在无机碱存在下进行酰化反应，

在一些实施例中，所述的无机碱可以是碱金属(例如钠和钾)和碱土金属(例如钙和镁)的氢氧化物，碱金属(例如钠和钾)和碱土金属的碳酸盐，碱金属(例如钠和钾)和碱土金属的碳酸氢盐或其组合。在一些实施例中，所述的无机碱是氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠或其组合，在另一些实施例中，所述的无机碱是碳酸钠。在另一些实施例中，1.0摩尔的氨基甲基噁唑烷酮盐酸盐(II)，所需无机碱的量为大约1.0摩尔至大约4.0摩尔，在一些实施例中，所述无机碱的量为大约1.1摩尔至大约2.0摩尔。

在一些实施例中，所述卤代烃为任选由氟、氯、溴或碘取代的C1-C4烷烃，在一些实施例中，所述的卤代烃为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷或1,2-二氯乙烷或其组合，在另一些实施例中，所述的卤代烃为二氯甲烷。

在一些实施例中，所述混合溶剂中卤代烃与水的体积比(V/V)为大约1:1至大约5:1，在另一些实施例中，所述混合溶剂中卤代烃与水的体积比(V/V)为大约2:1；在一些实施例中，相对于每克的氨基甲基噁唑烷酮盐酸盐(II)，所述卤代烃与水的混合溶剂的体积为大约5ml至大约25ml，在另一些实施例中，相对于每克的氨基甲基噁唑烷酮盐酸盐(II)，所述卤代烃与水的混合溶剂的体积为大约10ml至大约20ml；在某些实施例中，相对于每克的氨基甲基噁唑烷酮盐酸盐(II)，所述卤代烃与水的混合溶剂的体积为大约15ml。

在一些实施例中，相对于1.0e.q的氨基甲基噁唑烷酮盐酸盐(II)，所述5-氯噻吩-2-羰基氯(III)为大约1.0e.q至大约3.0e.q，在某些实施例中，所述的5-氯噻吩-2-羰基氯(III)为大约1.2e.q至大约2.0e.q。

在一些实施例中，所述酰化反应在大约15℃至大约50℃下进行，在另一些实施例中，所述酰化反应在大约20℃至大约35℃下进行。

在一些实施例中，氨基甲基噁唑烷酮盐酸盐(II)在二氯甲烷/水混合物的溶剂中，在碳酸钠存在下与氯代噻吩羧酰氯(III)进行酰化反应，反应结束后，过滤反应混合物，滤饼用适量的二氯甲烷及纯化水洗涤。

在一些实施例中，所述酰化反应的加料顺序为最初加碳酸钠水溶液，在室温下添加氨基甲基噁唑烷酮盐酸盐(II)，搅拌溶清后再滴加氯代噻吩羧酰氯(III)的二氯甲烷溶液。