[发明专利]一种四氢萘类化合物及其合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及新型的多取代四氢萘类化合物及其制备方法。四氢萘类化合物是药物中重 要的构造单元及中间体。更具体地，本发明中涉及的新型四氢萘类化合物，可用于合成已 用来治疗恶性肿瘤的拓扑异构酶Ⅱ抑制剂氨柔比星。

背景技术

盐酸氨柔比星是由日本住友制药株式会社开发的抗恶性肿瘤药物，于2002年在日本 注册并上市(商品名为：凯德(CALSED))，被批准用于非小细胞及小细胞肺癌的治疗。 氨柔比星是一种嵌入型拓扑异构酶II抑制剂，主要是通过抑制拓扑异构酶II的活性，最终 导致DNA的断裂而抑制肿瘤细胞增殖。氨柔比星虽然属于一种蒽环霉素类药物，但几乎 没有蒽环霉素类药物普遍存在的心脏毒性问题，且具有较好的临床治疗效果。而2-乙酰基 -2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘(式Ⅴ化合物)是合成氨柔比星的重要中间体。

J.Org.Chem.1987,52,4477-4485公开2-乙酰基-2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘 (式Ⅴ化合物)的合成路线如下：

该方法是由化合物VII为起始物料，经历5步反应，1步拆分得到，反应复杂，其中 起始物料(化合物VII)市场上没有大量的供应商；制备过程中需要用到的氰化钾有剧毒； NaH/DMSO体系存在起火等安全隐患，Zn粉还原生产较为困难等缺陷，不适合工业化生 产。

此外，没有其它合成方法报道。因此开发一种化合物V的制备方法，特别是用于合成 氨柔比星类拓扑异构酶抑制剂的方法具有重要的意义。

发明内容

本发明提供了一种如下通式I的新型多取代四氢萘类化合物，其对应单一异构体、混 合物或其盐

其中

R¹为带保护基的氨基，带保护基的氨基优选自叔丁氧羰基氨基，苄氧羰基氨基，芴甲 氧羰基氨基、乙酰基氨基、烯丙基氨基；或为-C(O)R²，其中R²为羟基、C1-C12直链或支 链烷氧基、C3-C12环烷氧基、C2-C12链烯氧基、C2-C12链炔氧基、C8-C12链烯基芳氧 基、C8-C12链炔基芳氧基、C6-C12直链或支链烷基芳氧基、C6-C12芳基烷氧基、氨基、 带保护基的氨基，带保护基的氨基优选叔丁氧羰基氨基、苄氧羰基氨基、芴甲氧羰基氨基、 烯丙基氨基或乙酰氨基；

R³和R⁴各自独立选自氢；酰基，酰基优选甲酰基、乙酰基；C1-C12直链或支链烷基、 C2-C12链烯氧基、C2-C12链炔氧基、C6-C12芳基烷基、C3-C12环烷基烷基、C3-C12环 烷氧基烷基、C6-C12芳氧基烷基、C6-C12芳烷氧基烷基或含有任选自O、S和N与C相 连的低级烷基及环烷基；

R⁵和R⁶各自独立选自氢；卤素，卤素选自碘、溴、氯，磺酰基；氨基或带保护基的 氨基，带保护的氨基优选叔丁氧羰基氨基、苄氧羰基氨基、芴甲氧羰基氨基、烯丙基氨基 或乙酰氨基；

R⁷为乙酰基，或为-C(OR⁸)(OR⁹)CH3；

R⁸和R⁹各自独立选自氢，C1-C12直链或支链烷基，C3-C12环烷基，C6-C12芳基烷 基，含有任选自O、S和N与C相连的低级烷基及环烷基；

R⁸与R⁹与它们连接的氧原子一起形成五元至七元杂环体系；

其中优选的本发明所述的式I化合物，R⁷为乙酰基，

其中

R¹为带保护基的氨基，带保护基的氨基优选自叔丁氧羰基氨基、苄氧羰基氨基、芴甲 氧羰基氨基、乙酰氨基、烯丙基氨基，或为-C(O)R^2’；

R^2’为羟基、氨基；