[发明专利]注射用头孢地嗪钠的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，涉及一种头孢类药物的制备方法，具体地，涉及注射用头孢地嗪钠的制备方法。

背景技术

头孢地嗪钠，英文名：Cefodizime Sodium，其化学名称为(6R,7R)-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-{[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫]甲基}-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二钠盐，分子式：C₂₀H₁₈N₆Na₂O₇S₄，分子量：628.64，化学结构式如下：

头孢地嗪钠是由德国赫斯特公司和法国罗塞尔公司共同开发的第三代注射用头孢菌素类抗生素，同时也是世界上第一个具有免疫增强功能的第三代头孢菌素，1990年首次以商品名“Neucef”在日本上市。

头孢地嗪为世界上第一种具有免疫增强功能的第三代头孢菌素，与敏感菌中参与细胞壁合成的蛋白质具有高度的亲和力。它具有广泛的抗菌谱，包括大部分与临床有关的革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、需氧菌及厌氧菌。头孢地嗪对大多数β-内酰胺酶不敏感，头孢地嗪在体外对以下病菌有效：金黄色葡萄菌(耐新青酶菌株例外)、肺炎链球菌、链球菌属、奈瑟氏淋球菌(包括产生青霉素酶的菌株)、奈瑟氏脑膜炎双球菌、卡它氏Branhamlla菌、大肠杆菌、志贺氏菌属、沙门氏菌属、柠檬酸细菌属、克雷白氏菌、普通变形杆菌、奇异变形杆菌、普罗维登斯菌、莫尔加民氏摩根氏杆菌、流感嗜血杆菌及棒状杆菌。对头孢地嗪有不同敏感性的致病菌为凝杆菌属、肠杆菌属、表皮葡萄糖、灵杆菌。对头孢地嗪不敏感的的细菌为假单胞菌属、不动杆菌属、粪肠球菌、产单核细胞李司特氏菌、支原体及衣原体。临床上头孢地嗪主要用于链球菌属、肺炎球菌等敏感菌所致的肺炎、支气管炎、咽喉炎、扁桃体炎、肾盂肾炎、尿路感染、淋菌性尿道炎、胆囊炎、胆管炎、妇科感染、败血症及中耳炎等。

目前市场上的头孢地嗪钠制剂主要为注射用头孢地嗪钠，剂型为粉针剂，给药途径为静脉注射、静脉滴注和肌肉注射。作为胃肠外给药的制剂，其原料药的安全性显得尤为重要，因此对注射级头孢地嗪钠原料药的质量往往要求较高，特别是在纯度方面。目前影响头孢地嗪钠质量的主要是头孢地嗪钠有关物质Ⅰ(头孢地嗪侧链酸和头孢噻肟)和头孢地嗪钠聚合物等杂质，头孢地嗪钠对光和热，尤其是湿热不稳定，储存过程中容易产生头孢地嗪钠有关物质Ⅰ和头孢地嗪钠聚合物，对药物使用的安全性产生不良影响。因此，在生产注射用头孢地嗪钠时如果能获得纯度更高，稳定性更佳的头孢地嗪钠原料药，将大大提高制剂使用的安全性。

为解决其稳定性问题，中国专利ZL200910016147.9公开了一种头孢地嗪的脂质体冻干制剂及其制备方法，但其制备过程比较复杂，其中加入大量药用辅料，由此导致注射剂中杂质含量增多，使用药安全隐患大大增加，由于杂质增多，有关物质含量在检测中难以达到药典要求，无法工业化生产。另外，脂质体的制备收率很低，导致药品成本大大增加，不适合于工业化生产。

中国专利申请文献CN102258521A公开了一种注射用头孢地嗪钠，其由头孢地嗪钠、克拉维酸钾和羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)制备而成，但是，该注射剂中需要加入活性成分头孢地嗪至少2～6倍量的克拉维酸钾和至少1～4倍量的羟丙基-β-环糊精，不仅大大增加了制剂中杂质的含量，还降低了制剂的pH值，导致了用药安全隐患增加，而且，由于大量辅料的加入，导致单位制剂中有效成分的含量减少，大大降低了药效和药物的生物利用度。另外，由于克拉维酸钾本身具有活性，按照国家相关法规，该制剂属于复方制剂，其药理、毒理的研究还需进行长期观察才能确定，即该药品目前无法获得工业化生产的许可。此外，由于该制剂的制备过程复杂，需要耗时进行羟丙基-β-环糊精的包合，大大增加了制药成本。另外，该专利申请中制备的头孢地嗪钠注射剂仍然不够稳定，难以长期储存，且其制备工艺复杂，耗时耗能，难以满足大批量工业化生产的需要。