[发明专利]制备N2-苯乙酰基-D-鸟苷的改进方法

权利要求书

1.一种制备N²-苯乙酰基-D-鸟苷的改进方法，由D-鸟苷和三甲基氯硅烷反应得到三甲基硅基保护的D-鸟苷，三甲基硅基保护的D-鸟苷中，加入苯乙酰氯、1-羟基苯并三唑、乙腈和吡啶的反应溶液，进行苯乙酰化反应，其特征在于，反应完毕后，将反应体系加入到水中淬灭反应；然后浓缩，蒸干溶剂，加水结晶，得粗品，粗品经后处理得N²-苯乙酰基-D-鸟苷。

2.根据权利要求1所述的改进方法，其特征在于，所述的后处理方法为，粗品加入到甲醇和乙酸乙酯中重结晶，过滤，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥。

3.根据权利要求1或2所述的改进方法，其特征在于，包括以下步骤：

1）制备反应中间体Ⅰ：

    向烧瓶内加入吡啶，搅拌条件下，加入D-鸟苷，至物料混合均匀，并将体系温度降至10-15℃，滴加三甲基氯硅烷，滴加过程中控制体系温度在10-25℃，滴加完成后室温反应1-4小时，得含有中间体Ⅰ的反应体系；   

2）制备反应中间体Ⅱ：

    搅拌下，向1-羟基苯并三唑和乙腈混合溶液中，滴加苯乙酰氯，控制滴加过程中的反应温度在15-25℃，滴加完成后室温搅拌反应15分钟，然后向反应体系中滴加吡啶，滴加过程控制反应温度15-25℃，滴加完毕后保持室温搅拌反应1-4小时，得含有中间体Ⅱ的反应体系；

3）步骤1）和步骤2）制得的前两个中间体合并，制备中间体Ⅲ：

    将上述步骤2）制得的中间体Ⅱ的整个反应体系直接加入至上述步骤1）制得的中间体Ⅰ的体系中，搅拌下，控制反应温度20-25℃，反应10-15小时，得含有中间体Ⅲ的反应体系；

4）脱保护得到粗品：

    将步骤3）制得的含有中间体Ⅲ的反应体系，搅拌下，缓慢的加入到20-25℃的水中进行淬灭反应，加料过程中保持体系反应温度20-30℃，加入完毕后保持20-30℃搅拌反应0.5-5小时，反应完成后将体系温度升高至70-75℃真空蒸馏出体系中的溶剂，溶剂剩余量不高于总加入量的15%，蒸馏完成后向体系中加入水，将体系温度降至20-25℃搅拌2小时析出晶体，过滤得粗品；

5）粗品后处理得N²-苯乙酰基-D-鸟苷产品：

    将步骤4）粗品与溶剂甲醇和乙酸乙酯混合，室温搅拌2小时，过滤，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得到N²-苯乙酰基-D-鸟苷产品。

4.根据权利要求3所述的改进方法，其特征在于， 步骤1）中原料D-鸟苷：吡啶：三甲基氯硅烷的质量比为1：5-20：2-10。

5.根据权利要求4所述的改进方法，其特征在于， 步骤1）中原料D-鸟苷：吡啶：三甲基氯硅烷的质量比为1：10-15：4-7。

6.根据权利要求3所述的改进方法，其特征在于，步骤2）中原料D-鸟苷：1-羟基苯并三唑：乙腈：苯乙酰氯：吡啶的质量比为1：0.6-3：1.5-6：0.7-3：0.7-3。

7.根据权利要求6所述的改进方法，其特征在于，步骤2）中原料D-鸟苷：1-羟基苯并三唑：乙腈：苯乙酰氯：吡啶的质量比为优选1：1-2：3-4：1-2：1-2。

8.根据权利要求3所述的改进方法，其特征在于，步骤4）中原料D-鸟苷：淬灭反应用水的质量比为1：5-20，原料D-鸟苷：蒸馏完成后加水量的质量比为1：5-20。

9.根据权利要求8所述的改进方法，其特征在于，步骤4）中原料D-鸟苷：淬灭反应用水的质量比为1：10-15，原料D-鸟苷：蒸馏完成后加水量的质量比为1：10-15。

10.根据权利要求3所述的改进方法，其特征在于，步骤5）中原料D-鸟苷：甲醇：溶剂中乙酸乙酯的质量比为1：0.5-3：4-14，原料D-鸟苷：洗涤用乙酸乙酯的质量比为1：0.5-2。