[发明专利]制备N2-苯乙酰基-D-鸟苷的改进方法

说明书

技术领域

     本发明属于核苷化合物领域，涉及N²-苯乙酰基-D-鸟苷的制备方法，具体涉及一种制备N²-苯乙酰基-D-鸟苷的改进方法。

背景技术

     一种核苷类化合物，N²-苯乙酰基-D-鸟苷，即式Ⅰ化合物，用结构式表示为：

 

式Ⅰ

     现有技术中，Carbohydrate Research 343 (2008)，167–178，公开了一种制备方法，由D-鸟苷和三甲基氯硅烷反应得到三甲基硅基保护的D-鸟苷，然后加入苯乙酰氯、1-羟基苯并三唑、乙腈和吡啶的混合溶液，进行苯乙酰化，然后将水加入物料中淬灭反应，最后在氨水的保护下脱除保护。然后浓缩，蒸干溶剂，加入水，用乙酸乙酯萃取其中的副产物1-羟基苯并三唑。将水层再次浓缩，直至产物析晶出来。按照现有技术得到产品的纯度较低，而且在反应液中含有大量的吡啶和氨水，在蒸发浓缩时会有大量的氨气产生，浓缩的时间很长。浓缩时体系的温度很高，产物在浓缩过程中会发生变质，导致所得到产物的纯度较低。

发明内容    

本发明的目的是针对上述现有技术存在的加水淬灭反应的过程中会生成大量杂质，浓缩时有大量氨气产生，浓缩时间长、温度高致使产物发生变质，产品的纯度较低等缺点，提供一种制备N²-苯乙酰基-D-鸟苷的改进方法，本方法通过优化制备过程中的淬灭反应方法，在淬灭反应时改变加料顺序，将物料加入水中，此操作避免了大量副产物的生成，提高了产物的纯度；同时，本发明方法避免了氨水的使用，后处理方法简单，产品收率及纯度高，符合绿色化学发展要求，适合工业化生产。

    本发明技术方案为，由D-鸟苷和三甲基氯硅烷反应得到三甲基硅基保护的D-鸟苷，三甲基硅基保护的D-鸟苷中，加入苯乙酰氯、1-羟基苯并三唑、乙腈和吡啶的反应溶液，进行苯乙酰化反应，特征在于，反应完毕后，将反应体系加入到水中淬灭反应；然后浓缩，蒸干溶剂，加水结晶，得粗品，粗品经后处理得N²-苯乙酰基-D-鸟苷。

    所述的后处理方法为，粗品加入到甲醇和乙酸乙酯中重结晶，过滤，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥；此过程可除去1-羟基苯并三唑等副产物。

   本发明提供的一种制备N²-苯乙酰基-D-鸟苷的改进方法，包括以下步骤：

   原料加入量以D-鸟苷质量为1作为基准：

    1）制备反应中间体Ⅰ：

      

     向烧瓶内加入吡啶，搅拌条件下，加入D-鸟苷，至物料混合均匀，并将体系温度降至10-15℃，滴加三甲基氯硅烷（TMSCI），滴加过程中控制体系温度在10-25℃，滴加完成后室温反应1-4小时，得含有中间体Ⅰ的反应体系；

     步骤1）中原料D-鸟苷：吡啶：三甲基氯硅烷的质量比为1：5-20：2-10，优选1：10-15：4-7；

     2）制备反应中间体Ⅱ：

 

     搅拌下，向1-羟基苯并三唑和乙腈混合溶液中，滴加苯乙酰氯，控制滴加过程中的反应温度在15-25℃，滴加完成后室温搅拌反应15分钟，然后向反应体系中滴加吡啶，滴加过程控制反应温度15-25℃，滴加完毕后保持室温搅拌反应1-4小时，得含有中间体Ⅱ的反应体系；

    步骤2）中原料D-鸟苷：1-羟基苯并三唑：乙腈：苯乙酰氯：吡啶的质量比为1：0.6-3：1.5-6：0.7-3：0.7-3，优选1：1-2：3-4：1-2：1-2；

     3）步骤1）和步骤2）制得的前两个中间体合并，制备中间体Ⅲ：

 

     将上述步骤2）制得的中间体Ⅱ的整个反应体系直接加入至上述步骤1）制得的中间体Ⅰ的体系中，搅拌下，控制反应温度20-25℃，反应10-15小时，得含有中间体Ⅲ的反应体系；

4）脱保护得到粗品：

   

     将步骤3）制得的含有中间体Ⅲ的反应体系，搅拌下，缓慢的加入到20-25℃的水中进行淬灭反应，加料过程中保持体系反应温度20-30℃，加入完毕后保持20-30℃搅拌反应0.5-5小时。 反应完成后将体系温度升高至70-75℃真空蒸馏出体系中的溶剂，溶剂剩余量不高于总加入量的15%，蒸馏完成后向体系中加入水，将体系温度降至20-25℃搅拌2小时析出晶体，过滤得粗品；