[发明专利]制备托法替布的方法

权利要求书

1.一种制备托法替布的方法，以结构式如（Ⅰ）所示的N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7-H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺为原料，其特征在于：化合物Ⅰ和结构式如（Ⅴ）所示的丙二酸二酯类化合物反应，得到结构式如（Ⅱ）所示的3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基] 哌啶-1-基}-3-氧代丙酸烷基酯类化合物，化合物Ⅱ经氨解反应得到结构式如（Ⅲ）所示的3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基] 哌啶-1-基}-3-氧代丙酰胺；或者化合物Ⅰ和结构式如（Ⅵ）所示的3-氨基-3-氧代丙酸烷基酯一步反应，制备得到化合物Ⅲ，化合物Ⅲ在添加脱水剂的条件下，脱水反应得到结构式如（Ⅳ）所示的托法替布产品；所述合成路线如下：                                               。

2.根据权利要求1所述的制备托法替布的方法，其特征在于：所述化合物Ⅰ和化合物Ⅴ在碱性催化下进行酯的氨解反应，得到化合物Ⅱ，化合物B经溶剂溶解后，与氨水反应得到化合物Ⅲ；其中，化合物Ⅴ的R₁、R₂代表1-4个碳原子的直链或支链烷基。

3.根据权利要求1所述的制备托法替布的方法，其特征在于：所述化合物Ⅰ和化合物Ⅵ在碱性催化下反应，得到化合物Ⅲ，其中，化合物Ⅵ的R₃代表1-4个碳原子的直链或支链烷基。

4.根据权利要求1所述的制备托法替布的方法，其特征在于：所述脱水剂为氯化亚砜、三氯氧磷、三氟乙酸酐、三聚氯化氰和五氧化二磷中的一种。

5.根据权利要求2或3所述的制备托法替布的方法，其特征在于：所述碱性催化剂为三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶和N，N-二异丙基乙胺中的一种；溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺中的一种，反应温度为20-80℃。

6.根据权利要求5所述的制备托法替布的方法，其特征在于：所述碱性催化剂为三乙胺、溶剂为甲醇或乙醇，反应温度为溶剂的回流温度。