[发明专利]制备托法替布的方法

说明书

（一）        技术领域 

    本发明属于医药技术领域，特别涉及一种制备托法替布的方法。

（二）        背景技术 

枸橼酸托法替布(Tofacitinib)（tofacitinib citrate）的化学系统名称为3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈枸橼酸盐，结构式如图1，为美国辉瑞公司（Pfizer）研发的的一种Janus激酶抑制剂。2012年11月6日，美国食品药品（FDA）批准该物质为药品上市，用于治疗对甲氨蝶呤治疗反应不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎（RA）成人患者的治疗。 

现有文献描述出以下几种制备托法替布(Tofacitinib)的工艺路线： 

最早涉及制备托法替布(Tofacitinib)文献为专利WO 2001042246，指向美国专利US6956041,中国专利ZL00816941.1。在该专利广泛保护化合物中涵盖托法替布(Tofacitinib)结构，虽然制备实施例子没有直接制备托法替布(Tofacitinib)，就实施例子，推理可以得到一般性制备托法替布(Tofacitinib)制备路线，只是没有明确其制备方法，如图2所示。

专利文献WO2010123919提出一种制备托法替布(Tofacitinib)的制备方法，但对哌啶环上N基的上羰基丙腈的制备，没有深入阐述，如图3所示。 

专利文献WO 2003048162完整提出了一种制备枸橼酸托法替布(Tofacitinib)的方法，如图4所示。 

文献Organic Letters, 11(9), 2003-2006; 2009及WO2007012953提出了一种制备枸橼酸托法替布(Tofacitinib)的方法,如图5所示。 

从以上制备路线可以看出，这些制备方法均使用N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7-H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺为原料，与氰乙酸酯类化合物在碱性催化条件下一步反应制备托法替布(Tofacitinib)，文献报道该制备方法的收率均低于60%，且反应时间长，形成副产物较多，需柱层析纯化，不利于工业化生产；更需引起注意的是，使用N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7-H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺与氰乙酸酯类化合物一步反应制备托法替布(Tofacitinib)的合成路线已得到国际和国内专利保护，妨碍了今后枸橼酸托法替布(Tofacitinib)的国内工业化生产；所以，开发新的适合工业生产的合成路线，形成企业独立的自有知识产权，变得尤为重要。 

（三）        发明内容 

    本发明为了弥补现有技术的不足，提供了一种操作过程简单、中间体易纯化、总体收率高的制备托法替布的方法。

本发明是通过如下技术方案实现的： 

一种制备托法替布的方法，以结构式如（Ⅰ）所示的N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7-H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺为原料，其特征在于：化合物Ⅰ和结构式如（Ⅴ）所示的丙二酸二酯类化合物反应，得到结构式如（Ⅱ）所示的3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基] 哌啶-1-基}-3-氧代丙酸烷基酯类化合物，化合物Ⅱ经氨解反应得到结构式如（Ⅲ）所示的3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基] 哌啶-1-基}-3-氧代丙酰胺；或者化合物Ⅰ和结构式如（Ⅵ）所示的3-氨基-3-氧代丙酸烷基酯一步反应，制备得到化合物Ⅲ，化合物Ⅲ在添加脱水剂的条件下，脱水反应得到结构式如（Ⅳ）所示的托法替布产品；所述合成路线如下：

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所述化合物Ⅰ和化合物Ⅴ在碱性催化下进行酯的氨解反应，得到化合物Ⅱ，化合物B经溶剂溶解后，与氨水反应得到化合物Ⅲ；其中，化合物Ⅴ的R₁、R₂代表1-4个碳原子的直链或支链烷基。 

即为路线之一： 

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所述化合物Ⅰ和化合物Ⅵ在碱性催化下反应，得到化合物Ⅲ，其中，化合物Ⅵ的R₃代表1-4个碳原子的直链或支链烷基。 

另一路线为： 

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本发明的更优技术方案为：