[发明专利]注射用头孢替唑钠的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，涉及一种头孢类药物的制备方法，具体地，涉及注射用头孢替唑钠的制备方法。

背景技术

头孢替唑钠(CeftezoleSodiumforInjection)，别名益替欣，分子量为462.47，分子式C₁₃H₁₁N₈NaO₄S₃，化学名称为(6R,7R)-3-{[(1,3,4-噻二唑-2-基)硫]甲基}-7-[(1H-四唑-1-基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，CAS登记号为41136-22-5。其化学结构式如下：

头孢替唑钠是第一代注射用头孢类抗生素，为半合成的头孢菌素衍生物，其作用机理是通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌活性。对革兰阳性菌，尤其是球菌，包括产青霉素酶和不产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎球菌、B组溶血性链球菌、草绿色链球菌、表皮葡萄球菌，以及白喉杆菌、炭疽杆菌皆比较敏感。对某些革兰阴性菌呈中度敏感，如大肠杆菌、克雷白菌属、沙门菌属、志贺菌属、奇异变形杆菌等。主要用于败血症、肺炎、支气管炎、支气管扩张症(感染时)、慢性呼吸系统疾病的继发性感染、肺脓肿、腹膜炎、肾盂肾炎、膀胱炎、尿道炎的治疗。

头孢替唑钠最早由日本藤泽公司开发，1978年转让给中外制药并以商品名“Falomesin”上市。同时，赫斯特公司的头孢替唑钠也以商品名“Celoslin”首先在日本上市。头孢替唑钠在我国上市比较晚，1995年韩国新丰制药株式会社的注射剂在我国获得上市批准，其原料药随后也在我国注册。头孢替唑钠2000年在重点城市样本医院的市场份额为130万元，2003年已增长到1559万元，平均年增长率为399％，2004年重点城市样本医院购药金额为2911万元，同比增长率为86.72％，该药物已在临床上广泛应用，控制其稳定性具有重要的临床和社会意义。

头孢替唑钠为白色至淡黄色结晶性粉末，无臭，有引湿性，在水中易溶，在甲醇中微溶，在乙醇和乙醚中几乎不溶。目前上市的剂型中多为无菌分装，应用时再溶解。由于头孢替唑钠易受外界环境条件的影响而发生质量的变化，特别是稳定性受温度、湿度、光照和空气的条件影响变化较大，包装、运输和储存过程中不小心易导致色泽变深、质量严重变差，甚至失去药用价值，增加了临床用药的不安全性。

中国专利文献CN101229129A公开了一种头孢替唑钠粉针剂，其采用的方案是将头孢替唑钠和碳酸氢钠共同溶解，再析晶制备得到头孢替唑钠粉针剂，其没有从根本上对头孢替唑钠进行特殊保护，在水溶液中会很快水解氧化，不能改变不稳定的缺点，而且析晶过程中使用了异丙醇和乙醇，制剂中很难完全除净，导致了用药的安全隐患，该制剂无法被允许工业化生产。

中国专利文献CN102525924A公开了一种头孢替唑钠脂质体冻干制剂，该脂质体制剂由中性磷脂、胆固醇、赋形剂和缓冲盐制备而成，但其制备过程比较复杂，其中加入大量药用辅料，由此导致注射剂中杂质含量增多，使用药安全隐患大大增加，有关物质含量在检测中难以达到药典要求，无法工业化生产。另外，脂质体的制备收率很低，导致药品成本大大增加，也是造成该产品的无法产业化生产的另一个原因。

因此，急需一种质量稳定、工艺简单、安全可靠、适于临床使用并可以大批量工业化生产的头孢替唑钠制剂。

发明内容

本发明的目的是提供了一种注射用头孢替唑钠的制造工艺，通过药品的特殊内包装及生产工艺的优化来克服现有技术的缺陷。

本发明的第一方面提供了一种注射用头孢替唑钠制剂，其特征在于头孢替唑钠无菌粉末置于钠钙玻璃模制注射剂瓶中，用卤化丁基橡胶塞包装，瓶口轧有抗生素瓶用铝塑组合盖。优选地，每瓶含有头孢替唑钠1.5g(按C13H12N8O4S3计)。

本发明的第二方面提供了一种注射用头孢替唑钠的制造工艺，该制造工艺主要包括以下步骤：

(1)无菌头孢替唑钠原料药的准备；

(2)钠钙玻璃模制注射剂瓶的清洗灭菌；

(3)卤化丁基胶塞清洗灭菌；

(4)抗生素瓶用铝塑组合盖清洗灭菌；

(5)直接接触原料药粉的分装零部件的准备；

(6)无菌分装；

(7)轧盖；

(8)包装。

优选地，按照图1所示流程进行制造。