[发明专利]一种淫羊藿总黄酮口服肠溶制剂及其应用

说明书

本发明涉及一种淫羊藿总黄酮口服肠溶制剂及其应用，属于医药技术领域。它是以淫羊藿总黄酮、水解酶、生物粘附制剂及其它药剂学中常用的辅料制备成的可供口服的肠溶胶囊、肠溶丸剂或肠溶片剂等。按照本发明提供的技术方案开发的淫羊藿总黄酮仿生酶解口服给药系统在体内肠道环境下（37℃，pH 5.2~7.4），淫羊藿总黄酮可在肠道排空时间之前被完全酶解成更利于吸收的次级苷及苷元形式，并通过加入生物黏附剂延长该给药系统在肠道吸收位点的滞留时间，从而实现药物的“实时酶解，实时吸收”，进一步保证淫羊藿黄酮苷能充分酶解并提高生物利用度，为骨质疏松等症提供更有效、更稳定的治疗手段。

技术领域

本发明涉及一种淫羊藿总黄酮口服肠溶制剂，该制剂是将淫羊藿总黄酮、水解酶、生物粘附剂及药剂学中常用的辅料制备成肠溶胶囊、肠溶丸剂或肠溶片剂等，本发明还涉及该口服肠溶制剂的应用，属于医药技术领域。

背景技术

淫羊藿作为传统的补肾中药，在民间沿用已有千年历史，具有补肾阳，强筋骨、祛风湿的作用，临床常用于治疗阳痿遗精，筋骨萎软，风湿痹痛等症。

淫羊藿含有多种黄酮类成分，其中8-异戊烯基取代黄酮苷是其主要代表性活性黄酮，主要有淫羊藿苷、朝藿定A、朝藿定B，朝藿定C和宝藿苷I等（结构见图1）。现代药理研究表明，淫羊藿异戊烯基取代黄酮苷具有很好的生物活性，除具有抗氧化、抗抑郁、抗肿瘤等作用外，还具有很好的抗骨质疏松活性。其作为一种有效的植物雌激素，可以选择性地和植物雌激素受体结合，治疗妇女更年期因雌激素缺乏引起骨丢失而导致的骨质疏松；另外还能够增强成骨细胞的分化增殖、促进骨基质钙化、抑制破骨细胞分化，从而抗骨质疏松，且次级苷和淫羊藿苷元的作用较强。

本课题组研究及已有文献表明，淫羊藿黄酮苷肠道渗透性低，吸收较差，水解是淫羊藿黄酮苷生物转化的起始步骤，去糖基化使得糖苷易于在肠道扩散和吸收。口服淫羊藿黄酮苷，主要以肠道代谢产物（次级苷或苷元）的形式被吸收而发挥疗效。但人体肠道内存在的水解酶（肠道粘膜酶和肠道菌酶）会因病理、人种、年龄、饮食、药物的影响而不同；且本课题组前期研究证实骨质疏松病理状态下，存在肠道酶与肠道菌缺失的现象，因此难以保证口服淫羊藿黄酮苷后能在肠道稳定快速地被水解吸收。因此，目前相关淫羊藿黄酮抗骨质疏松的制剂与专利如：如中国专利CN200610094777.4公开的一种仙茅总苷和淫羊藿总黄酮药物组合物及制备方法和用途，是直接将淫羊藿总黄酮、仙茅总苷和药学上的辅料组合制成固体或液体制剂，并不能很好地提高淫羊藿黄酮的生物利用度。虽然如中国专利CN03129242.9公开了一种含淫羊藿素、去甲基淫羊藿素的药物组合物及其用途，但由于淫羊藿素、去甲基淫羊藿素溶解度很低，仍然存在肠道难于溶解吸收等问题，此外为了提高淫羊藿黄酮苷的生物利用度，提高药效，人们尝试了多种药剂学方法，如制备自乳化软胶囊，速释滴丸、磷脂复合物、微孔渗透泵控释片以及PVP载药纳米纤维膜等给药系统，并通过体外溶出度测定和动物模型证实了这些方法虽能不同程度的提高淫羊藿总黄酮的生物利用度，但这些方法大多是通过增加淫羊藿黄酮原型药物的分散度而促进药物在体内的溶出过程，在制剂的过程中并没有考虑药物在体内的生物转化和吸收的具体过程，更没有考察在体内相关酶活力下降以及微生物菌群失调等特殊的生理病理状态下药物代谢及吸收情况的变化，因而在实际的临床应用中往往不能达到预期的效果。

鉴于上述问题，本发明提出：向制剂中加入外源性水解酶，采用人工干预的方法帮助患者体内对淫羊藿总黄酮进行高效地酶解，在体内实现淫羊藿黄酮的实时酶解，实时吸收；其次，通过加入生物粘附剂，延长制剂在肠道位点的滞留时间，使得酶解产物次级苷和苷元在肠道排空时间之前完成高效地吸收。

发明内容

本发明的目的是提供一种淫羊藿总黄酮口服肠溶制剂，能够实现淫羊藿总黄酮在肠道内实时酶解、实时吸收，且延长药物在肠道吸收位点的滞留时间，保证药物充分酶解并吸收，以改善淫羊藿总黄酮口服生物利用度低等缺陷。

针对上述发明目的，本发明提供以下技术方案：