[发明专利]一种艾瑞昔布的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种艾瑞昔布的合成方法。

背景技术

艾瑞昔布是一种高度选择性COX-2抑制剂。它主要抑制COX-2，从而抑制炎性前列腺素的产生，抑制炎症。它较少抑制COX-1，因此很少影响生理保护功能。基于这样的作用机理，艾瑞昔布能产生良好的抗炎镇痛作用，只会导致很少的副作用。艾瑞昔布是一种非甾体消炎镇痛药，本品用于缓解骨关节炎的疼痛症状。

艾瑞昔布的现有技术有(CN 102206178 B)，其合成路线如下：

其合成路线长，收率太低，而且在生产过程中用到了溴、溴的毒性大，对环境、人体都有巨大的危害。

发明内容

本发明的目的在于提供一种简单有效、环保且易于操作的艾瑞昔布的合成方法。解决了现有艾瑞昔布合成路线长，收率太低，而且在生产过程中用到了溴、溴的毒性大，对环境和人体危害大的问题。

本发明所采用的技术方案为：

一种艾瑞昔布的合成方法，其特征是，包括以下骤：

a、将化合物I和化合物II(丙胺)反应得到化合物III(对甲苯乙酰丙胺)，所述化合物II为丙胺；

b、将步骤a中得到的化合物III(对甲苯乙酰丙胺)和化合物IV在碱性条件下反应得到化合物V，然后合环得到化合物VI(1-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢-1H-2-吡咯酮)，即为艾瑞昔布；

优选的，所述R₁和R₂为卤族元素。

优选的，所述R₁为氯或者溴，R₂为氯或者溴。

优选的，所述化合物I和化合物II的摩尔比是1：1.0-1.2。

优选的，所述化合物III和化合物IV的摩尔比是1：0.9-1.1。

优选的，所述步骤a中的反应温度为25℃～130℃，反应时间为1～10小时，反应的溶剂为惰性溶剂。

优选的，所述惰性溶剂为甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷中的任意一种。

优选的，所述步骤b中所述的碱性条件是基于加入碱性化合物达到的，所述碱性化合物为甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、金属钠中的一种。

优选的，所述步骤b中的反应时间为1～24小时，反应温度为0℃～130℃，反应的溶剂为溶剂一，所述溶剂一为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。

优选方案为包括以下步骤：

a、将化合物I和化合物II加入容器中，然后加入惰性溶剂，控制温度为25℃～130℃加热回流1-10h，降至室温分别用100ml饮用水洗涤两次，减压蒸除二氯甲烷，得化合物III；

b、向步骤a中得到的化合物III中加入溶剂一，搅拌溶解，然后加入碱性化合物，然后加入化合物IV，控制温度为0℃～130℃，加热回流反应6小时，减压蒸除溶剂，加入饮用水300ml打浆1小时，过滤，用30ml饮用水洗涤滤饼，烘干后即得化合物VI，即为艾瑞昔布；

其中，卤族元素指周期系ⅦA族元素。包括氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)、砹(At)，简称卤素。

本发明的有益效果：

本发明反应步骤简单，易于工业化生产，并且在生产过程中没有用到Cl₂、Br₂等，大大降低了对环境和人体的危害。

具体实施方式

为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例，实施例不应视作对本发明保护范围的限定。

下面结合实例对本发明做进一步说明：

实施例1

取50g对甲基苯乙酰氯、19.3g正丙胺加入500ml三口瓶中，加入甲苯200ml，加热回流反应4小时，降至室温分别用100ml饮用水洗涤两次，减压蒸除甲苯，得油状物54g，收率95％。

向油状物中加入甲醇200ml，搅拌溶解油状物，加入甲醇钠32g，继续搅拌溶解后加入甲磺酰基苯基氯代乙酮66.8g，加热回流反应6小时，减压蒸除溶剂，加入饮用水300ml打浆1小时，过滤，用30ml饮用水洗涤滤饼，烘干后得白色固体90.8g，收率87％。

实施例2

取50g对甲基苯乙酰氯、19.3g正丙胺加入500ml三口瓶中，加入二氯甲烷200ml，加热回流反应6小时，降至室温分别用100ml饮用水洗涤两次，减压蒸除二氯甲烷，得油状物53g，收率93％。