[发明专利]一种拉帕替尼侧链的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种拉帕替尼侧链的合成方法。

背景技术

拉帕替尼(Lapatinib)化学名N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基)-6-(5-((2-(甲砜基)乙基氨基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺双(4-甲基苯磺酸盐)一水合物。是由GlaxoSmithKline(GSK)公司研发的用于治疗乳腺癌的EGFR/HER-2双重抑制剂，2007年首次在美国上市，临床用于治疗II型人表皮生长因子受体过度表达引起的晚期或转移性乳腺癌。

甲砜基乙氨是拉帕替尼生产过程中所用到的一种重要的侧链。现有的生产技术有WO2012118812a2，其合成路线是：

其中甲砜基乙腈原料比较贵，不利于大规模生产。

US2009118259A1，其合成路线是：

其中所用的原料也是比较昂贵，且路线比较长，增加了大规模生产的难度。

发明内容

针对现有技术所存在的技术缺陷，本发明介绍的是一种简单有效，易于大规模生产的拉帕替尼侧链甲砜基乙氨的合成方法。

本发明所采用的技术方案为：

一种拉帕替尼侧链的合成方法，其特征是，包括以下步骤：

a)化合物I(甲砜基乙醇)和原料一反应得化合物II，

所述原料一为甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯；

b)化合物II和氨气作用得化合物III(甲砜基乙胺)，即为拉帕替尼侧链。

原料一为甲磺酰氯时反应路线如下：

原料一为对甲苯磺酰氯时反应路线如下：

优选的，所述步骤a中所用溶剂为溶剂一，所述溶剂一为二氯甲烷、二氯乙烷中的一种。

优选的，所述步骤a中反应温度为10-50℃。

优选的，所述步骤b中反应压力为0-0.5MPa。

优选的，步骤b中反应温度为10-60℃。

优选的，步骤a中化合物I和原料一的摩尔比是1：1.0-1.2。

优选方案为包括以下步骤：

a)将化合物I加入反应容器中，然后依次加入溶剂一、甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯、控制反应温度为10-50℃搅拌反应5h，

b)然后将步骤a)反应液转移至高压反应釜，用氮气置换后通入氨气，保持0-0.5MPa压力，升温至45℃，搅拌反应3h，反应液降至室温后转移至三口瓶中，降温至-5℃，析出固体结晶，过滤，将滤液在50℃水浴中常压蒸除溶剂，得油状物化合物，即为化合物III，也即是拉帕替尼侧链。

本发明的有益效果：

本发明合成拉帕替尼侧链所用的原料价格较低，并且线路较短，大大降低了大规模生产的难度。

具体实施方式

为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例，实施例不应视作对本发明保护范围的限定。

下面结合实例对本发明做进一步说明：

实施例1：取50g化合物I加入500ml烧瓶中，依次加入300ml二氯甲烷，48.2g甲磺酰氯，控温30℃搅拌反应5小时，将反应液转移至500ml高压反应釜，用氮气置换后通入氨气，保持0.2mpa压力，升温至45℃，搅拌反应3小时，反应液降至温后转移至500ml三口瓶中，降温至-5℃，析出固体结晶，过滤，将滤液在50℃水浴中常压蒸除溶剂，得油状物化合物III甲砜基乙氨33.2g，纯度99.0％，收率66.9％。

实施例2：

取50g化合物I加入500ml烧瓶中，依次加入300ml二氯甲烷，48.2g甲磺酰氯，控温30℃搅拌反应5小时，将反应液转移至500ml高压反应釜，用氮气置换后通入氨气，保持0.3mpa压力，升温至40℃，搅拌反应3小时，反应液降至温后转移至500ml三口瓶中，降温至-5℃，析出固体结晶，过滤，将滤液在50℃水浴中常压蒸除溶剂，得油状物化合物III甲砜基乙氨32.4g，纯度99.3％，收率65.3％。

以上所述只是本发明的优选实施方式，对于本技术领域的实际研究技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也被视为本发明的保护范围。