[发明专利]一种含左卡尼汀的脂肪乳注射液

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种脂肪乳注射液及其制备方法，具体涉及一种含有左卡尼汀的脂肪乳注射液及其制备方法。

背景技术

脂肪乳是均匀、稳定的水包油型乳剂，其作为静脉营养剂在临床上获得越来越广泛的应用，它能够为机体提供能量和必需脂肪酸，用于胃肠外营养补充能量及必需脂肪酸，预防和治疗人体必需脂肪酸缺乏症，为经口服途径不能维持和恢复正常必需脂肪酸水平的病人提供必需脂肪酸，同时可以为术后身体虚弱又无法通过消化道吸收营养的患者提供高能量补给。

随着静脉营养剂脂肪乳在临床上大量使用，其不良反应也引起了人们的重视。由于体内脂类均需要通过肝脏代谢，大量的脂肪乳静注给肝脏带来了较重的负担，当血液内脂肪乳量超过肝脏处理能力时，或者脂肪乳从血液中清除速度较慢，在应激状态下，除一部分氧化供能外，多数脂肪乳以酯类形式存储在不同的器官，尤其是肝脏，在肝脏大量的脂肪存储易引起淤胆和脂肪浸润等脂肪超载综合征。

而在脂肪乳的不良反应中，特别是脂肪超载综合征更应该引起临床医师充分重视。脂肪超载综合征为脂肪廓清能力下降所致，表现为嗜睡、发热、呼吸急促、心率加快、血压升高或降低、PLT水平降低、贫血、高脂血症、肝功能异常甚至出现昏迷，目前国内已见6例死亡的病例。

值得注意的是，当病人脂肪廓清能力减退时，尽管脂肪乳的输注速度正常仍可能导致脂肪超载综合征。因此，高龄患者或肝功能不全的患者在使用静脉脂肪乳营养剂时更需谨慎，并承担更大风险。

在机体内，脂肪酸通过β-氧化生成乙酰辅酶A，后者进入三羧酸循环，最终成为水和二氧化碳。在此过程中释放的能量,主要以腺苷三磷酸(ATP)的形式贮存体内。脂肪酸的β-氧化包括下列步骤(具体过程见附图1):

①脂肪酸的活化,脂肪酸在ATP、辅酶A和镁离子存在下,经脂酰辅酶A合成酶催化产生脂酰辅酶A，脂酰辅酶A需靠线粒体内膜两侧的左卡尼汀(左旋肉毒碱)脂酰转移酶把脂酰基运到线粒体基质(β-氧化降解区域)。

②脂酰辅酶A的氧化脱氢由脂酰辅酶A脱氢酶催化，产生反式Δ烯脂酰辅酶A,此酶的辅基为黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)。

③烯脂酰辅酶A水合酶将反式Δ烯脂酰辅酶A转变成L(+)-3-羟脂酰辅酶A。

④L(+)-3-羟脂酰辅酶A经L(+)-3-羟脂酰辅酶A脱氢酶催化生成3-酮脂酰辅酶A，电子受体为氧化型辅酶I(NAD)。

⑤上述产物经3-酮脂酰辅酶A硫解酶裂解生成乙酰辅酶A和缩短了两个碳原子的脂酰辅酶A。如此循环，脂酰辅酶A经受多次按次序重复的氧化、水合、氧化、硫解诸反应，每次切掉两个碳原子直至脂肪酸分子完全转变成乙酰辅酶A为止。

左卡尼汀又称左旋肉碱，是哺乳动物能量代谢必需的体内天然物质，左卡尼汀的来源可分为内源性和外源性两种,外源性左卡尼汀约占人体需求量的75％,主要由食物,尤其是肉类和牛奶补充。内源性肉毒碱的合成主要是在肝、肾及大脑中进行,需经过多步酶促反应,并需要维生素C、维生素B6、尼克酸及亚铁等物质的参与，对细胞中能量的产生和转运起重要作用。左卡尼汀大部分以游离状态存在，仅少数为酰基化状态，是脂肪酸穿透线粒体内膜进行β氧化的必需载体。其主要功能是促进脂类代谢。左卡尼汀通过线粒体外膜上的卡尼汀脂酰转移酶I和内膜内侧的卡尼汀脂酰转移酶II作用，使脂酰辅酶A在线粒体酶的作用下进行β氧化，左卡尼汀转运脂肪进入线粒体的同时，又将β氧化的产物乙酰基运出线粒体，减少乙酰基在线粒体中与游离脂酰辅酶A的结合，从而提高线粒体中脂酰辅酶A的水平，有利于脂肪的进一步分解。

虽然人自身体内可以合成左卡尼汀，但当长期或大量接受脂肪乳静注时，患者体内游离左卡尼汀消耗严重，尤其在围手术期间的患者，多需要较高的热量补充如静注大剂量脂肪乳，大量左卡尼汀被消耗，但同时饮食受到严格限制，左卡尼汀从食物中获取匮乏，自身合成又受限。此时很可能引起左卡尼汀继发性缺乏，作为活化长链脂肪酸氧化的唯一载体,当游离左卡尼汀明显缺乏，细胞内长链脂酰卡尼汀堆积，脂肪酸β氧化障碍，造成脂肪酸在细胞内积累，引起三酰甘油(TG)、胆固醇等水平升高,形成高脂血症；同时腺嘌呤核苷三磷酸水平下降，细胞膜和亚细胞膜通透性升高，堆积的脂酰辅酶A可致膜结构改变，膜相崩解而导致细胞死亡。而体内大量的游离脂肪酸没有足够的左卡尼汀转运代谢，在肝脏中优先转变为酮酸，引起酸中毒。

临床上左卡尼汀用于治疗继发性卡尼汀缺乏引起的多种症状，治疗方式主要是对游离左卡尼汀大量消耗后再进行补充，但其无法控制在脂肪乳静脉输注过程中即时发生的不良反应，如脂肪超载综合征中的多种急发症状。