[发明专利]治疗精神疾病的冻干粉针剂

说明书

本申请是2014年8月25日提交的中国专利申请号201310161241.X，发明名称为“治疗精神疾病的注射剂”案的分案申请，其全部内容引入本文作为参考。

技术领域

本发明涉及可用于治疗中枢神经系统疾病的冻干粉针剂形式的注射剂。

背景技术

以下式I化合物：

其中R1为溴，R2和R3为甲基，

由于含有上述特定的的结构，WO00/69836中报道该化合物(说明书60页实施例Ic-8)是短效中枢神经系统(CNS)抑制剂，具有包括镇静催眠、抗焦虑、肌肉松弛和抗惊厥作用。它们可用于以下临床治疗方案中的静脉给药：如手术期间中的手术前镇静、抗焦虑和遗忘用途；在短期诊断、手术或内窥镜程序期间的清醒性镇静；在施用其它麻醉剂和止痛剂之前和/或同时，作为用于全身麻醉的诱导和维持的组分；ICU镇静等，据CN101501019A(PAION，申请号CN200780028964.5)中报道，该化合物的游离碱不是很稳定，只适于低温5℃保存，在40℃/75％相对湿度(开放)的条件下，储存的样品潮解，颜色变成黄色到橙色，并且相对于初始含量显示含量显著的降低。因此人们合成式(I)化合物的盐，希望能增加其化学稳定性，以便用于药物的制备。

已有CN101501019A和US20100075955A1(TILBROOK)分别报道了式I化合物的苯磺酸盐、乙磺酸盐。CN102964349A(恒瑞，申请号201110456864.0)报道了式I化合物的对甲苯磺酸盐。

已有报道式I化合物或其盐存在稳定性方面的担忧，这对于该类化合物用于临床治疗相关疾病是不利的。

发明内容

本发明目的在于一种有益的药物组合物特别是冷冻干燥的药物组合物例如冷冻干燥粉针剂，期待其具有良好的药学性质例如稳定性。已经出人意料地发现，将式I化合物或其盐与药用辅料一起配制成冷冻干燥粉针剂时，其中包含甘露醇或甘氨酸是有利的，特别是对于其化学稳定性是有利的。

因此，本发明第一方面提供了一种药物组合物，其为作为注射制剂的冷冻干燥粉针剂，其中包含：

作为活性成分的以下式I化合物或其药学可接受的盐：

其中R1为溴，R2和R3为甲基，

作为赋形剂的甘露醇和/或甘氨酸，

以及任选的pH调节剂，

所述赋形剂与所述活性成分的重量比为1～1000：1，例如2～500：1，例如4～400：1，例如5～300：1，例如10～300：1。

根据本发明第一方面任一实施方案的冷冻干燥粉针剂，其在冷冻干燥前溶液中的固形物含量为2～20％(w/v)，例如3～18％(w/v)，例如5～15％(w/v)。或者，该冻干粉针剂中式I化合物和甘露醇的重量之和占冷冻干燥前溶液体积的2～20％(w/v)，例如3～18％(w/v)，例如5～15％(w/v)。

根据本发明第一方面任一实施方案的冷冻干燥粉针剂，其用注射用水复溶到基本上与冷冻干燥前溶液相同的体积，所得溶液中的固形物含量为2～20％(w/v)，例如3～18％(w/v)，例如5～15％(w/v)。或者，该冻干粉针剂用注射用水复溶到基本上与冷冻干燥前溶液相同的体积，其中式I化合物和甘露醇的重量之和占复溶溶液体积的2～20％(w/v)，例如3～18％(w/v)，例如5～15％(w/v)。

根据本发明第一方面任一实施方案的冷冻干燥粉针剂，其用注射用水复溶到基本上与冷冻干燥前溶液相同的体积，所得溶液根据中国药典2010年版二部附录VI H项下的方法测定，该溶液的pH值为2.5～4.5。在一个实施方案中，pH值为3.0～4.0。

根据本发明第一方面任一实施方案的冷冻干燥粉针剂，其中该冻干粉针剂用水制成每1ml中含式I化合物或其药学可接受的盐2mg的溶液并根据中国药典2010年版二部附录VI H项下的方法测定，该溶液的pH值为2.5～4.5。在一个实施方案中，pH值为3.0～4.0。

根据本发明第一方面任一实施方案的冷冻干燥粉针剂，其中水份含量低于5％，优选低于4％，优选低于3％，更优选低于2％。