[发明专利]吲达帕胺比索洛尔经皮贴剂及其制备方法

说明书

技术领域：

本发明属于医药技术领域，涉及吲达帕胺比索洛尔经皮贴剂及其制备方法。

背景技术：

在高血压的临床治疗中，至少有75％的患者需要采用联合治疗，以达到目标血压值。高血压联合治疗是由具有不同降压机制的药物组成，通常比单一治疗有较好的降压效果。由于此原因，市场上出现了各式各样的降压制剂。鉴于高血压是一种慢性疾病，患者的用药顺应性尤为重要。因此，制备一种既有较好降压效果，又能改善患者用药依从性的经皮贴剂，是一个理想的选择。

吲达帕胺，一种噻嗪类利尿药，被JNCⅧ规定为高血压治疗的一线药物。比索洛尔，一种高选择性β1受体阻滞剂，已长期广泛用于高血压治疗。利尿剂与β受体阻滞剂的联合，被认定为合理的药物组合，即可以增加降压效果，同时不产生额外的副作用。同时，一种此类型的口服片剂商品名(包含氢氯噻嗪和比索洛尔)已上市，也证明了此类组合的合理性。

通常在制备经皮贴剂之前，须先考虑组分药物期望的经皮透过量。临床吲达帕胺口服片剂的日剂量为2.5mg,生物利用度近似100％。比索洛尔口服片剂的临床日剂量为2.5mg-5mg,生物利用度大于80％。由于吲达帕胺和比索洛尔的口服日剂量及生物利用度均极为相似，这意味着每天被人体所需的吲达帕胺和比索洛尔量大致相等。因此，贴剂中两药在24小时内的经皮透过量也应相等。然而，事实上，比索洛尔24小时的累计经皮透过量是吲达帕胺的约16倍。所以，亟需能有效调控吲达帕胺和比索洛尔经皮透过能力的方法，以达到两药从贴剂中的同速透过。

目前，改变药物含量或使用控释膜为经皮传递系统两种常用的调节药物经皮透过能力的方法。前者实施简便，也适用于压敏胶分散型经皮贴剂。通常增加载药量可以提高药物在贴剂中的经皮透过能力，减少载药量能够明显地降低药物的经皮透过能力。但是，这种方法有一定局限性，并不能适用所有情况。这是因为，过分地增加载药量会使贴剂中药物析出结晶，而不适当地降低载药量会随着使用时间延长导致贴剂中药物剂量衰竭。

将经皮透过能力不同的两种药物调节为一致，最直接的方法就是增加透过能力较弱的药物的经皮透过性，如增加吲达帕胺的透过能力，使其与比索洛尔透过能力相等。然而，一直以来，很难找到一种能够特异增加一种药物的透过能力而对另一药物经皮透过性无影响的促进剂。

由于缺乏令人满意的药物经皮透过能力调节方法，这无疑阻碍了许多经皮贴剂的研发。尤其对于那些药理联合作用优良，但药物经皮透过能力很难调节的药物，包括本申请中的吲达帕胺和比索洛尔。

发明内容：

本发明的目的在于提供吲达帕胺比索洛尔经皮贴剂制备及其药物经皮透过能力双向调节的方法，以实现吲达帕胺和比索洛尔从经皮贴剂的同速透过。

本发明是通过如下技术方案实现的：

首先合成比索洛尔与不同有机酸的离子对复合物，以替代比索洛尔游离碱，从而降低比索洛尔的经皮透过能力，使其与吲达帕胺的经皮透过能力相当。之后，采用化学促进剂同时增加吲达帕胺和比索洛尔的经皮透过能力。

本发明所述的吲达帕胺比索洛尔经皮贴剂由背衬层，载药压敏胶层及防粘层构成；载药压敏胶层包括吲达帕胺、比索洛尔游离碱或其有机酸离子对复合物，压敏胶，经皮吸收促进剂。其中吲达帕胺、比索洛尔游离碱或其有机酸离子对复合物总药量占载药压敏胶层总重量的0.5wt％～5.5wt％，其中吲哒帕胺、比索洛尔游离碱或其有机酸离子对复合物的摩尔比例为0.5：1～2:1，优选1：1。

比索洛尔的游离碱通过如下方法制备：用20％碳酸钠的水溶液来滴定富马酸比索洛尔的水溶液，至不再有油状液体产生，再用适宜的单一或混合有机溶剂对其进行萃取，脱水后蒸发有机溶剂干燥即得。所用有机溶剂可以为脂肪醇类、醚类、烷烃类、卤代烷烃类及脂肪酸酯类。其中优选烷烃类、卤代烷烃类及脂肪酸酯类。

所述的比索洛尔有机酸离子对复合物为比索洛尔药学上可接受的有机酸离子对复合物，为马来酸比索洛尔离子对复合物、富马酸比索洛尔离子对复合物、酒石酸比索洛尔离子对复合物、苯磺酸比索洛尔离子对复合物中的一种或多种，并通过如下方法合成：

(1)将比索洛尔游离碱溶解于丙酮中

(2)加入与比索洛尔游离碱等摩尔或一半摩尔数的有机酸

(3)室温均匀搅拌2小时后，蒸干溶剂，得到目标产物