[发明专利]一种2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种苯磺酸贝托斯汀的重要中间体2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的合成方法。

背景技术

苯磺酸贝托斯汀是一强效和长效的组胺H1受体拮抗剂，具血小板活化因子（PAF）拮抗剂样作用；人体外周血单核细胞的实验表明，此化合物的抗过敏作用可能与白介素-5的介导有关；苯磺酸贝托斯汀可快速、有效地抑制过敏性鼻炎的3个主要症状：打喷嚏，流鼻涕和鼻塞。       

苯磺酸贝托斯汀对组胺H1受体有高度选择性，并能抑制嗜酸粒细胞浸润。嗜酸粒细胞释放细胞毒素蛋白，并致使浸润部位发炎。苯磺酸贝托斯汀能抑制嗜酸粒细胞浸润至外周组织，因此苯磺酸贝托斯汀对缓解鼻粘膜的炎症反应，即鼻塞较现有的药物有效。

 另外，苯磺酸贝托斯汀很少进入脑内，无镇静作用，抗胆碱作用与抗组胺作用相分离，其它不良反应极小，具有优良的药效学作用和临床效果，作用强度优于酮替芬、特非那定、西替立嗪、依匹那丁，因此临床应用前景广阔。

2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶是合成苯磺酸贝托斯汀的一个最关键的中间体。其结构式如下：

                                                 

目前，文献报道的2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的合成方法较少，在韩国专利10-2011-0093130中采用了如下合成路线：

    该路线中产品的总收率约73.7%。但是该路线中用到了三氯乙腈，该原料在受热情况下容易分解出剧毒的氰化物；还用到了三氟甲磺酸铜，该原料几乎没有工业化的产品，且价格较贵，影响了该产品的工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的一种低成本、更安全的合成方法。本发明的合成方法中整个过程中所用原料和各步生成的中间体中不存在剧毒性物质，生产环境比较安全，使用的原料价格更便宜，更易得，且收率更高。综合考虑，采用本发明所述的工艺生产2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶，在原料采购、生产安全、生产成本和工业化生产等方面均有良好的经济效益和社会效益。

本发明的是通过下述的技术方案来实现的：

一种2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的合成方法，包括以下步骤：

（1）将N-Boc-4-哌啶醇和对甲苯磺酰氯投入甲苯中，搅拌溶解，冰浴降温至0℃~5℃，缓慢滴加三乙胺，滴完后升温，搅拌进行反应，反应完后加入水搅拌0.5小时，静置分层，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液备用；

（2）将4-氯苯基-2-吡啶甲醇溶解到甲苯中，加入碳酸钾、催化剂量的碘化钾，慢慢滴加步骤（1）中得到的溶液，滴完后室温搅拌1小时，然后缓慢升温至回流，回流反应6小时，降温至室温，加入水搅拌0.5小时，静置分层，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去甲苯，剩余物为中间体；

（3）将步骤（2）中得到的中间体投入二氯甲烷中，冰浴降温至0℃~5℃，滴加三氟乙酸，滴完后25℃搅拌1小时，加入水搅拌0.5小时，静置分层，有机层用碳酸氢钠溶液调pH=8~9，静置分层，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去二氯甲烷，得到2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶产品；

反应方程式如下：

 

上述的2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的合成方法中，所述步骤（1）中N-Boc-4-哌啶醇、对甲苯磺酰氯、三乙胺的摩尔比为1：1.1~1.2：2~3，滴加三乙胺的温度为0℃~5℃。

上述的2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的合成方法中，所述步骤（1）中反应温度为20℃~30℃，反应时间4小时。

上述的2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的合成方法中，所述步骤（1）中4-氯苯基-2-吡啶甲醇与甲苯的质量比为1：9.76。

上述的2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的合成方法中，所述步骤（1）中无水硫酸钠与甲苯的质量比为1:5。