[发明专利]双重敏感嵌段共聚物及其自组装胶束及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及化工技术领域的共聚物及其制备方法，尤其涉及一种双重敏感嵌段共聚物及其胶束及其制备方法。

背景技术

抗癌药物的靶向治疗是指将外源的药物导入至靶细胞，在病灶部位可控的释放出药物抑制杀灭癌细胞，以达到治疗的目的。药物靶向输送体系以研究制备合适的药物载体负载药物为目标，使药物能够跨越体内环境中各种屏障，将其输递至靶细胞，实现该药物的高效表达，是药物靶向治疗研究的重要内容。理想的药物靶向输送体系应具备以下条件：载体有能力负载药物并能在体内运输过程中保持稳定；可以控制释放药物实现药物的高效表达；载体易合成制备，可实现较大规模生产。目前，聚合物自组装纳米体系是药物输送系统的重要研究方向，主要包括脂质体、嵌段共聚物胶束以及树状大分子等。

还原敏感性嵌段共聚物作为药物载体具有良好的应用前景，因为癌细胞内环境的谷胱甘肽(GSH)浓度(2-10mM)远远超过细胞外或正常细胞环境的浓度(2-20μM)，设计对谷胱甘肽还原作用敏感的含二硫键输送载体，使其在体外及体液环境中都可以稳定地负载和输送药物，待进入靶向细胞后在还原剂GSH作用下有效释放治疗药物。近来研究表明，癌细胞内环境产生的活性氧自由基(H₂O₂，HO^-)浓度也高于正常细胞，基于癌细胞内活性氧自由基浓度高的特点，同理可设计对活性氧自由基氧化作用敏感的输送载体以达到药物靶向输送的目的。

基于癌细胞内环境的谷胱甘肽(GSH)，活性氧自由基(H₂O₂，HO^-)的特点，科研工作者设计出了具有氧化还原双重敏感性的嵌段共聚物作为抗癌药物的靶向输送体系。缩硫酮键对活性氧自由基具有敏感性可以用来设计合成嵌段共聚物应用于药物靶向输送体系。

发明内容

本发明的目的在于克服上述现有技术存在的不足，采用有机合成的方法向聚合物分子中引入二硫键(谷胱甘肽还原敏感性)和缩硫酮键(活性氧自由基氧化敏感性)，设计合成了一类新型的具有氧化还原双重敏感性嵌段共聚物及其胶束及其制备方法。

本发明的通过下列技术方案实现：

根据本发明的第一个方面，提供了一种双重敏感嵌段共聚物，其中，所述双重敏感嵌段共聚物M的结构式为：

其中，6<n<228，1<m<138，所述双重敏感嵌段共聚物的数均分子量为5000～20000。

根据本发明的第二个方面，提供了一种双重敏感嵌段共聚物的制备方法，其中，包括步骤：分别制备亲水化合物和疏水化合物；取所述亲水化合物、疏水化合物在卤代烃溶剂中混合进行氧化反应，即得所述双重敏感嵌段共聚物M。

优选地，所述亲水化合物、疏水化合物在卤代烃溶剂中混合的步骤具体为：分别取所述亲水化合物和所述疏水化合物的二氯甲烷和/或三氯甲烷溶液，混合均匀进行氧化反应，旋除二氯甲烷和/或三氯甲烷，残留物用含碘的二氯甲烷溶液溶解、常温反应，其中，所述亲水化合物、所述疏水化合物、所述碘的摩尔比为1：1～1.5：12～24。

根据本发明的第三个方面，提供了一种亲水化合物D，其中，所述亲水化合物D的结构式为：

其中，6<n<228。

根据本发明的第四个方面，提供了一种亲水化合物D的制备方法，其中，步骤为：在碱性条件下，将化合物A5与化合物C进行酰胺化反应生成所述亲水化合物D，其中，所述化合物C中，6<n<228。

优选地，具体为：以二氯甲烷和/或三氯甲烷为溶剂，在NMM、HATU作用下所述化合物C与所述化合物A5进行酰胺化反应，其中，所述化合物C、所述NMM、所述HATU、所述化合物A5的摩尔比为1：1.4～2.0：1.5～3：1.3～2。

根据本发明的第五个方面，提供了一种化合物A5，其中，所述化合物A5的结构式为：

根据本发明的第六个方面，提供了一种化合物A5的制备方法，其中，包括如下步骤：

(a)将巯基乙胺与三氟乙酸乙酯在三乙胺的催化下反应生成化合物A1

(b)将所述化合物A1与2-甲氧基丙烯发生反应生成化合物A2

(c)将所述化合物A2在氢氧化钠条件下进行水解反应得到化合物A3

(d)将所述化合物A3与化合物A4在缩合剂作用下发生缩合反应生成所述化合物A5。