[发明专利]罗哌卡因纳米粒及其制备方法以及其效果的优化实验方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制备领域，具体而言，涉及罗哌卡因纳米粒及其制备方法以及其效果优化实验方法。

背景技术

术后疼痛是围手术期治疗过程中的一个重要问题。由于局部麻醉药能可逆性地阻滞注射部位的神经传导，使机体某个特定区域产生暂时性的感觉丧失，因而注射局部麻醉药是治疗术后疼痛最直接、有效的镇痛方法。罗哌卡因属于临床上常用的局麻药，与其他局麻药相比具有高度的感觉-运动神经分离阻滞特性，非常适合术后镇痛治疗。

但目前临床上所用的罗哌卡因原药注射剂型半衰期短，一般一次给药后仅能维持4-6h疗效，难以满足长期镇痛需要。如采用多次给药或体内导管植入持续给药的方式以满足长时间的镇痛要求，由于给药次数过多又会引起药物蓄积和呼吸、循环的抑制，引起局麻药中毒；长时间留置导管容易引起感染或导管移位、打折，因此这些方法也并不是解决长时间镇痛的最好途径。最终如何能研制出一种缓释效果好、镇痛时间长的新型局麻药剂型才是当前临床亟待解决的难题。

发明内容

本发明的目的在于提供罗哌卡因纳米粒及其制备方法以及其效果的优化实验方法，以解决上述的问题。

本发明实施例提供了罗哌卡因纳米粒的制备方法，包括如下步骤：

(A)将罗哌卡因游离碱与聚乳酸聚羟乙酸嵌段共聚物溶解于二氯甲烷中作为有机相，质量百分比浓度为1-1.5％的聚乙烯醇溶液作为水相，并将所述有机相缓慢滴加入所述水相之中在0-5℃条件下超声处理得到白色乳液，其中所述有机相中的聚乳酸聚羟乙酸嵌段共聚物(PLGA)的质量浓度为35-75mg/ml，罗哌卡因(RVC)的质量浓度为5-17mg/ml，所述有机相与所述水相的油水体积比为0.05-0.1；

(B)将所述白色乳液在30-40℃条件下蒸发除去有机相后得到淡蓝色乳光悬浮液；

(C)将所述淡蓝色乳光悬浮液离心分离得到沉淀，并将所述沉淀洗涤、超声分散、真空冷冻干燥后即得罗哌卡因纳米粒。

本发明实施例提供的罗哌卡因纳米粒的制备方法，其采用O/W乳化-溶剂挥发法制备罗哌卡因纳米粒，由于这种方法比较适合于亲脂性药物，那么罗哌卡因盐酸盐原料药为水溶性药,为提高包封率及载药量，在纳米粒制备中将其还原为罗哌卡因游离碱以后再进行制备，而且油水混合时需要控制在0-5℃以防止超声设备运转放热损坏纳米粒，体外释放研究发现通过这种方法制得的罗哌卡因纳米粒96h内的释放率为73％左右，缓释效果非常好，一次给药就能满足术后疼痛等急性疼痛的镇痛要求。

优选地，所述步骤(A)中的罗哌卡因游离碱的具体制备方法为：将罗哌卡因盐酸盐溶于水制成饱和水溶液，加入氨水得到沉淀物，将所述沉淀物洗涤后干燥即得罗哌卡因游离碱，为提高包封率及载药量使得RVC制备纳米粒时更易被包裹，在纳米粒制备中将其还原为亲脂性的罗哌卡因游离碱。

优选地，所述步骤(A)中，其中所述有机相中的聚乳酸聚羟乙酸嵌段共聚物的质量浓度为35-65mg/ml，罗哌卡因的质量浓度为5-15mg/ml，所述有机相与所述水相的油水体积比为0.08-0.1，这三个因素通过考察发现为对RVC-PLGA-NPS的性质影响较为显著的3个因素，因此其具体控制上述的范围内能使得制备出的纳米粒具有非常高的包封率和载药量，以及纳米粒的形态较好。

优选地，所述步骤(B)中，白色乳液进行蒸发操作时采用旋转蒸发仪，操作时间为1-1.5h，为了使有机相充分蒸发操作时间为一个小时左右。

优选地，所述步骤(C)中，超声分散时加质量百分比浓度为15-17％的甘露醇溶液，甘露醇溶液不仅能在超声分散时提供良好的分散性能，并且是非常适合于RVC-PLGA-NPS纳米粒的冻干支撑剂，冻干后的纳米粒外观疏松、饱满。

优选地，所述步骤(C)中，真空冷冻干燥的时间为10-15h，为了便于保存将溶液进行冷冻干燥成粉末。

本发明实施例提供的罗哌卡因纳米粒的制备方法制备出的罗哌卡因纳米粒，其粒径在300nm左右已经达到纳米颗粒级别，纳米粒外观光滑平整、表面很多呈蜂窝状的圆孔，相比于现在一些只能达到微球药物颗粒的产品，其缓释时间更长，释放更稳定，临床使用时即使用药总量达到正常的2-3倍，也不会引起毒性反应，危及到病人的生命，而且其包封率在60-80％、载药量在8-15％之间，性能比较好。

本发明实施例还提供了一种罗哌卡因纳米粒的效果优化实验方法，包括如下步骤：