[发明专利]一种高纯度富马酸泰诺福韦酯的制备方法

权利要求书

1.一种高纯度富马酸泰诺福韦酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)制备泰诺福韦；

(2)制备泰诺福韦酯，将泰诺福韦与氯甲基碳酸异丙酯在催化剂作用下，在有机溶剂中进行缩合反应，产物提纯，获得泰诺福韦酯，所述催化剂为三乙胺与四丁基溴化铵以摩尔比为22～30:1.5～3.0混合的混合物，三乙胺与有机溶剂的比例为22～30摩尔:150L～200L；

(3)制备富马酸泰诺福韦酯，将步骤(2)获得的泰诺福韦酯与富马酸成盐，抽虑、干燥，获得富马酸泰诺福韦酯。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中，三乙胺与四丁基溴化铵的摩尔比为24.73:2.48。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中，有机溶剂为二氯甲烷，所述三乙胺与二氯甲烷的比例为24.73摩尔:180L。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，泰诺福韦的制备过程为：

1a.制备R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤，在反应容器内加入腺嘌呤、R-碳酸丙烯酯、二甲基甲酰胺和氢氧化钠，腺嘌呤、R-碳酸丙烯酯与氢氧化钠的摩尔比为140～155:188～196:8～13，氢氧化钠与二甲基甲酰胺的比例为8～13摩尔:80L～100L，搅拌均匀，反应完全后，提纯、干燥，得到R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤；

1b.制备R-9-[2-(二乙基磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤；

1c.制备泰诺福韦。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤1b中，R-9-[2-(二乙基磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤的制备过程为，在反应容器内加入R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤、叔丁醇镁和异丙醇，叔丁醇镁、异丙醇与腺嘌呤的比例为160～170摩尔:200L～250L:140～155摩尔，升温至50℃～90℃，向该反应容器内滴加比例为125～133摩尔:100L～150L的对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯的N-甲基吡咯烷酮溶液，对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯与叔丁醇镁的摩尔比为125～135:160～170；减压蒸出异丙醇，搅拌，析出固体，抽虑、干燥，获得R-9-[2-(二乙基磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述N-甲基吡咯烷酮的含水量小于0.1％。

7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤1c中，泰诺福韦的制备过程为，在反应容器内加入R-9-[2-(二乙基磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤、乙酸乙酯和无水乙酸，乙酸乙酯、无水乙酸与二甲基甲酰胺的体积比为500～600:2～8:80～100，升温至90～95℃，5～7小时后降至室温，加入丙酮，丙酮与无水乙酸的体积比为100～150:2～8，搅拌至分层，取水层，调节pH值至3～3.3，析出固体，室温搅拌0.5～1小时，继续冷却至0～5℃，抽虑，得到泰诺福韦。

8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述富马酸与腺嘌呤的摩尔比为75～80:140～155。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述氯甲基碳酸异丙酯的水分低于0.1％。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中，泰诺福韦酯的提纯方法为，反应结束后，加水和有机溶剂萃取，分层为有机层和水层，有机层加水用酸性物质调pH至酸性，将泰诺福韦酯自由碱萃取进入水层；水层加有机溶剂用碳酸钠溶液调pH至中性或碱性，将泰诺福韦酯自由碱萃取进入有机层，干燥有机层，0.07MPa-0.1MPa真空浓缩得到高纯度的泰诺福韦酯。