[发明专利]一种高纯度富马酸泰诺福韦酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种高纯度富马酸泰诺福韦酯的制备方法，属于医药化合物制备方法的技术领域。

背景技术

富马酸泰诺福韦酯(I)(Tenofovir disoproxil fumarate，TDF)，化学名：9-[(R)-2-[[双[[(异丙氧羰基)氧基]甲氧基]磷酰基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐，是由美国Glead Sciences公司研发，2001年10月首次在美国上市。它具有抗HIV和抗HBV活性的无环核苷磷酸酯类化合物，是泰诺福韦(II)(化学名：(R)-9-(2-磷酰甲氧基丙基)腺嘌呤)的前药，进入人体后很快水解释放泰诺福韦，产生抗病毒作用。

富马酸泰诺福韦酯和泰诺福韦的化学结构如下所示：

化合物美国专利US5922695首次公开了富马酸泰诺福韦酯的制备方法，是以泰诺福韦(式(II))为原料，三乙胺为催化剂，与氯甲基异丙基碳酸酯进行缩合反应。反应结束，用乙酸异丙酯稀释并降温，过滤，水洗分层，有机层浓缩后得到泰诺福韦酯油状物。油状物用异丙醇溶清与富马酸成盐得到富马酸泰诺福韦酯。

上述工艺的后处理虽然方法简单，但是在该工艺的反应过程中所产生的杂质种类较多，而上述工艺中只是用水洗的方法对有机层进行处理，然后将有机层蒸干后直接成盐。但是通过大量实验发现，利用该工艺方法很难得到纯度较高的富马酸泰诺福韦酯；并且在大量的实验过程中还发现，一些杂质在成盐及精制过程中依然很难除去，比如泰诺福韦单吡呋酯(化学名：[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]磷酸异丙氧基羰基氧甲基酯(化学结构式：如(III)所示)。

专利CN101870713A也公开了一种富马酸泰诺福韦酯制备工艺，以泰诺福韦(式(II))为原料，三乙胺为催化剂，与氯甲基异丙基碳酸酯进行缩合反应。反应结束，降温，加水，加二氯甲烷萃取，有机层用10％碳酸氢钠溶液洗涤，再用水洗涤，干燥，浓缩得到泰诺福韦酯油状物，加乙酸乙酯析出泰诺福韦酯自由碱固体并烘干与富马酸成盐得到富马酸泰诺福韦酯。

该工艺采用先将泰诺福韦酯自由碱析出固体，再去成盐的提纯方法，固然可以得到纯度稍高的富马酸泰诺福韦酯，但是其后处理对有机层的处理方法还是过于简单，用10％的碳酸氢钠水溶液及水洗有机层，虽然可以除去一小部分偏酸性杂质，但是对于要除去像泰诺福韦单酯这类杂质依然相当困然，而且该杂质会与泰诺福韦酯一同析出，带入最终产品。该工艺还有一个缺陷，在用乙酸乙酯析晶的过程中会损失一部分泰诺福韦酯，产品收率大大降低。

以上两种制备富马酸泰诺福韦酯的方法，都存在产品杂质个数多和杂质残留较大，质量不高，并且收率偏低的弊端，进一步工业化放大生产受限。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对技术现状提供一种纯度高、产量优的富马酸泰诺福韦酯的制备方法。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种高纯度富马酸泰诺福韦酯的制备方法，包括如下步骤：

(1)制备泰诺福韦；

(2)制备泰诺福韦酯，将泰诺福韦与氯甲基碳酸异丙酯在催化剂作用下，在有机溶剂中进行缩合反应，产物提纯，获得泰诺福韦酯，所述催化剂为三乙胺与四丁基溴化铵以摩尔比为22～30:1.5～3.0混合的混合物，三乙胺与有机溶剂的比例为22～30摩尔:150L～200L；

(3)制备富马酸泰诺福韦酯，将步骤(2)获得的泰诺福韦酯与富马酸成盐，抽虑、干燥，获得富马酸泰诺福韦酯。

所述步骤(2)中，三乙胺与四丁基溴化铵的摩尔比为24.73:2.48。

所述步骤(2)中，有机溶剂为二氯甲烷，所述三乙胺与二氯甲烷的比例为24.73摩尔:180L。

所述步骤(1)中，泰诺福韦的制备包括如下步骤：

1a.制备R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤，在反应容器内加入腺嘌呤、R-碳酸丙烯酯、二甲基甲酰胺和氢氧化钠，腺嘌呤、R-碳酸丙烯酯与氢氧化钠的摩尔比为140～155:188～196:8～13，氢氧化钠与二甲基甲酰胺的比例为8～13摩尔:80L～100L，搅拌均匀，反应完全后，提纯、干燥，得到R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤；

1b.制备R-9-[2-(二乙基磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤；

1c.制备泰诺福韦。