[发明专利]一种脲取代联苯类化合物及其组合物及用途

说明书

技术领域

本发明涉及具有调节GPR40活性的化合物及其药学可接受的组合物及用于制备GPR40相关疾病药物的用途。特别的，本发明涉及一种新型脲取代联苯类化合物、含有这些化合物的药物组合物及这些化合物在用于制备某些相关于GPR40活性的疾病药物中的用途。本发明涉及的化合物含有脲基团，该基团在本类化合物结构改造上具有独特性和新颖性。

发明背景

GPR40是G-蛋白偶联受体(“GPRs”)的基因超家族的成员。GPRs是特征为具有7个推定的跨膜区的膜蛋白，通过激活对多种生理机能至关重要的细胞内信号传递途径而响应于各种分子。GPR40首先从人类基因组DNA片段中被鉴定为孤独受体(即，没有已知配体的受体)。Sawzdargo等人(1997)Biochem.Biophys.Res.Commun.239：543-547。GPR40在胰岛β细胞和胰岛素分泌细胞系中是高表达的。GPR40激活与细胞内信号传递蛋白的Gq家族的调节和伴随的升高的钙水平的诱导相关联。脂肪酸作为GPR40的配体，并且脂肪酸通过GPR40调节胰岛素分泌已经是公知的。Itoh等人(2003)Nature 422:173-176；Briscor等人(2003)J.Biol.Chem.278:11303-11311；Kotarsky等人(2003)Biochem.Biophys.Res.Commun.301：406-410。

虽然许多调节GPR40活性的化合物已被公开，但II型糖尿病、肥胖、高血压、心血管疾病和血脂异常的高发病率，提示了对有效治疗或预防这些疾病的新疗法的需求迫切。

本发明设计新颖的经取代的联苯类化合物，其具有调节GPR40的能力，因此所述化合物潜在地用于治疗或者预防糖尿病及相关病症。

发明摘要

本发明提供了可用于治疗糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高水平、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、酮症酸中毒、葡萄糖耐受不良、高胆固醇血症、血脂异常、代谢综合症、心血管疾病、肾脏疾病、血栓性病症，肾病、性功能障碍、皮肤病、消化不良、低血糖症、癌症、水肿、糖尿病并发症、动脉粥样硬化或者高血压的化合物、药物组合物及方法。本发明化合物或药物组合物对GPR40受体具有很好的调节作用。

一方面，本发明涉及一种如式(I)所示的化合物或式(I)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，

其中，环A为C_2-10杂环基、C_5-12稠合杂双环基、C_5-12螺杂双环基或C_5-12桥杂双环基；

各R¹独立地为氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、卤素、C_1-6烷基磺酰基或C_1-6烷基磺酰基C_1-6烷基；或相邻的两个R¹与其相连的原子一起组成C_6-10芳环或C_1-9杂芳环，其中所述C_6-10芳环和C_1-9杂芳环各自独立地任选地被1、2、3或4个独立选自氢、氟、氯、溴、羟基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基或C_1-4卤代烷基磺酰基取代基取代；

R²为氢或C_1-6烷基；和

n为1、2、3或4。

在一些实施例中，本发明涉及一种如式(II)所示的化合物或式(II)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，

其中，k和m各自独立地为0、1、2、3或4。

在一些实施例中，A环为