[发明专利]反式邻羟基二苯乙烯衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种反式邻羟基二苯乙烯衍生物的制备方法，并对化合物的抗肿瘤细胞生长能力进行了测试。

背景技术

二苯乙稀类化合物是具有生物活性或药用价值的一类物质。特别地，具有羟基取代二苯乙烯表现出明显的抗氧化、抗肿瘤的特性。反式白藜芦醇(resveratrol)就是一种生物性很强的天然产物，它对乳腺癌、胃癌、结肠癌、前列腺癌、白血病、卵巢癌、皮肤癌等多种恶性肿瘤细胞均有明显的抑制作用。以下为具有药学活性的含羟基二苯乙烯类化合物结构代表：

过去常用的合成二苯乙烯类化合物的方法主要是Wittig反应和Mizoroki-Heck反应。但它们存在收率低，顺反立体选择性差或者反应所需条件苛刻等缺点。如Heck反应一般要在Pd(OAc)₂催化下于高温惰性气体环境中进行(Tetrahedron Lett.2002,43,597)，反应式如下：

发明内容

本发明提供了一种邻羟基二苯乙烯衍生物及其制备方法和应用，该制备方法能够专一性的生成反式产品，并且反应收率高。同时，细胞实验(Colo-205,MDA-468,HT-29以及MGC80-3)表明其中一部分化合物具有明显优于白藜芦醇的抗肿瘤活性。

一种反式邻羟基二苯乙烯衍生物，结构如式(Ⅰ)所示：

式(Ⅰ)中，R¹、R²独立地为一个或者多个烷基、卤素、苯基、羟基、烷氧羰基、烷氧基、硝基或氰基；

R³为H、烷基或者芳基。细胞实验表明该类结构具有较好的抗肿瘤活性，尤其是对于Colo-205,MDA-468,HT-29以及MGC80-3这些细胞。

作为优选，所述的R¹、R²独立地为硝基、甲基、甲氧基、溴、羟基或氰基。

作为进一步的优选，所述的反式邻羟基二苯乙烯衍生物选自如下具体化合物中的一种：

本发明还提供了一种所述的反式邻羟基二苯乙烯衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：在铑催化剂和醋酸盐存在的条件下，邻羟基苯乙烯类化合物与芳基硼酸在溶剂中发生反应，反应完成后，经过后处理得到所述的反式邻羟基二苯乙烯衍生物；

所述的邻羟基苯乙烯类化合物的结构如式(Ⅱ)所示：

所述的芳基硼酸结构如式(Ⅲ)所示：

其中，R¹、R²和R³的定义如前文所述。

反应过程中，Rh(Ⅲ)首先插入芳基硼酸中的C-B键中，然后与邻羟基苯乙烯类化合物中的羟基作用形成环状的C-Rh-O键，接着乙烯基插入到C-Rh键发生亲电反应，最后还原消除，形成最终的反式邻羟基二苯乙烯类化合物。

作为优选，所述的铑催化剂为[Cp*RhCl₂]₂(CAS：12354-85-7)或者[Cp*Rh(OAc)₂]₂，用量为所述的邻羟基苯乙烯类化合物的摩尔量的1～2％，该种铑催化剂对本发明中的底物的适用性好，催化效率高。

作为优选，所述的醋酸盐为醋酸铜，用量为所述的邻羟基苯乙烯类化合物的摩尔量的200～300％。

作为优选，所述的R¹为烷基、卤素或烷氧基，此时，邻羟基苯乙烯类化合物容易得到，并且底物的反应活性较高。

作为优选，所述的R²为氢、甲基、甲氧基、羟基、卤素，此时，反应的活性较高。

所述的邻羟基苯乙烯类化合物可以参照现有方法制备，具体可参见文献(J.Am.Chem.Soc.2014,136,834)。

作为优选，所述的邻羟基苯乙烯类化合物与芳基硼酸的摩尔比为1：1.5～2.5，后者稍稍过量，便于反应进行的比较彻底。

作为优选，所述的溶剂为水、甲醇、乙醇中的至少一种，这些溶剂都为极性质子溶剂，作为进一步的优选，所述的溶剂为甲醇。

作为优选，反应的温度为5～80℃，反应温度过高，芳基硼酸类化合物易分解聚合，反应温度过低，会降低反应物的转化率，作为进一步的优选，反应的温度为室温。