[发明专利]一种伊曲茶碱中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种伊曲茶碱中间体的制备方法，提出了以(E)‑1，3‑二乙基‑6氨基‑5‑(3，4‑二甲氧基苯基丙烯酰基)氨基尿嘧啶(即YQ‑1)为原料，1，4二氧六环为溶剂，在NaOH水溶液碱性条件下加热经缩合闭环生成(E)‑8‑[2‑(3，4‑二甲氧基苯基)乙烯基]‑1，3‑二乙基‑3，7‑二氢‑1H‑嘌呤‑2，6‑二酮(即YQ‑2)、再经旋蒸调酸抽滤得到YQ‑2粗品。再用甲苯做溶剂，对YQ‑2粗品重结晶，得到YQ‑2精制品。此方法路线简便，原料易得、条件温和、操作方便、总收率大于85％，纯度达到97％以上，适合放大生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及(E)-8-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮及其制备方法，该类化合物可用于制备治疗帕金森病的药物伊曲茶碱。

背景技术

帕金森病是一种进行性不治之症。目前虽然已有药物可以减缓此病的症状以及减缓病程，但是尚缺乏有效的预防性药物。现在对此病的治疗主要基于多巴胺替代疗法，最常用的为拟多巴胺药物，包括左旋多巴及直接或者间接的多巴胺受体激动剂。虽然左旋多巴是治疗帕金森的主要药物，但是由于其耐受性差且不良反应多，如呕吐、非自主性运动及运动障碍，且长期使用其疗效降低，因此，迫切需要寻求一种新的治疗方法。而腺苷A_2A受体阻滞剂被认为是一种非常具有潜力的治疗途径，伊曲茶碱是一种选择性A_2A受体阻滞剂，可用作左旋多巴的替代或者补充治疗药物。

伊曲茶碱的化学名称为(E)-8-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氢-7-甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮，日本Kyowa Hakko Kogyo株式会社在美国专利US005484920A中公开了一种伊曲茶碱的合成方法，该方法是用(E)-1，3-二乙基-6氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基丙烯酰基)氨基尿嘧啶(YQ-1)为原料，碱性条件下经缩合闭环反应、三氯甲烷萃取、硅胶色谱柱法纯化、甲苯重结晶得到(E)-8-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(YQ-2)，再以(E)-8-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(YQ-2)为原料，经碘甲烷甲基化、三氯甲烷萃取、硅胶色谱柱法纯 化、异丙醇重结晶得到(E)-8-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氢-7-甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮(YQCJ)。上述方法的缺点是使用到了管制药品三氯甲烷，三氯甲烷易氧化产有剧毒的光气；另外反应中采用了硅胶色谱柱法提纯产物，路线繁琐、耗时，不利于放大生产。

文献“J Org Chem，2004，69，3308-3318”提供了两种(E)-8-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(YQ-2)的制备方法，第一种以乙醇为溶剂，在碱性条件下YQ-1经缩合闭环，再调酸得到YQ-2粗品，但收率较低，仅为62％；第二种方法是YQ-1与HMDS(六甲基二硅烷)和催化剂硫酸铵在170-180℃及高压条件下经4小时反应缩合闭环得到YQ-2，收率为92％，YQ-2再经甲基化得到(E)-8-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氢-7-甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮(YQCJ)。但此种方法需要使用到高温高压，不利于放大生产。

发明内容

本发明要解决的技术问题为提供一种品质好、生产工艺简单的伊曲茶碱中间体，并提供了其制备方法，其工艺方法简便、安全可靠性好、纯度和收率较高。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：